一种阿瑞匹坦高效制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种阿瑞匹坦高效制备工艺，包括以下工艺步骤：首先，以(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑吗啉盐酸盐为原料制备出2R‑[1R‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3S‑(4‑氟苯基)‑4‑(N‑甲氧羰基‑2‑氨基乙腙基)‑吗啉；利用2R‑[1R‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3S‑(4‑氟苯基)‑4‑(N‑甲氧羰基‑2‑氨基乙腙基)‑吗啉制备出阿瑞匹坦粗品；再将阿瑞匹坦粗品精制得到阿瑞匹坦成品。利用该工艺制备出的阿瑞匹坦收率高、药效好，并且整个工艺成本低，安全无污染。

An efficient preparation of aprepitant

The invention discloses a aprepitant efficient preparation process, the process comprises the following steps: first, to (2R, 3S) [2 (1R) 1 [3,5 double (three trifluoromethyl) phenyl] ethoxy] 3 (4 difluorophenyl) morpholine hydrochloride as raw materials the preparation of 2R [1R [3,5 two (three fluoro methyl) phenyl] ethoxy] 3S (4 difluorophenyl) 4 (N fluorenylmethoxycarbonyl 2 aminoethane hydrazone group) morpholine; using 2R [1R [3,5 two (three Fu Jiaji) phenyl] ethoxy] 3S (4 difluorophenyl) 4 (N fluorenylmethoxycarbonyl 2 aminoethane hydrazone group) morpholine prepared aprepitant crude; then aprepitant crude refined aprepitant product. Prepared by the process of aprepitant high yield, good efficacy, and the whole process of low cost, safety and no pollution.

【技术实现步骤摘要】
一种阿瑞匹坦高效制备工艺
本专利技术涉及药品制备领域，具体涉及一种阿瑞匹坦高效制备工艺。
技术介绍
阿瑞匹坦(Aprepitant，商品名：Emend)，化学名：5-[[2-(R)-[1(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如下：阿瑞匹坦为美国FDA批准的第一个NK1受体拮抗剂，其全新的作用机制使其不同于以往5-羟色胺受体阻滞剂，具有更优的止吐药效，给化疗患者带来福音。阿瑞匹坦合成方法首见于公开号为WO9516679A1的专利申请，该方法采用难得的非天然氨基酸L-对氟本甘氨酸为原料，与剧毒物1，2-二溴乙烷高温环合，反应结束后减压蒸馏除去多余二溴乙烷。该路线所得油状物终产品极难纯化，反应路线长，收率低，非常不利于环境保护。JOrgChem,2002,67(19):6743-6747中报道一种利用手性诱导方法合成阿瑞匹坦的方法，但该方法需用到难以获得的手性醇为原料，对手性醇ee值要求在99％以上，由此造成成本高昂，不利于工业化成产。由于阿瑞匹坦分子中具有三个手性中心，分别为1R，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿瑞匹坦高效制备工艺，其特征在于，包括以下工艺步骤：(1)以(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑吗啉盐酸盐为原料制备出2R‑[1R‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3S‑(4‑氟苯基)‑4‑(N‑甲氧羰基‑2‑氨基乙腙基)‑吗啉；(2)利用2R‑[1R‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3S‑(4‑氟苯基)‑4‑(N‑甲氧羰基‑2‑氨基乙腙基)‑吗啉制备出阿瑞匹坦粗品；(3)将阿瑞匹坦粗品精制得到阿瑞匹坦成品。

【技术特征摘要】
1.一种阿瑞匹坦高效制备工艺，其特征在于，包括以下工艺步骤：(1)以(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐为原料制备出2R-[1R-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3S-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧羰基-2-氨基乙腙基)-吗啉；(2)利用2R-[1R-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3S-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧羰基-2-氨基乙腙基)-吗啉制备出阿瑞匹坦粗品；(3)将阿瑞匹坦粗品精制得到阿瑞匹坦成品。2.根据权利要求1所述的一种阿瑞匹坦高效制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)的具体工艺为：1)将100L反应釜中充满氮气，加入二甲基亚砜、(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐和二甲苯，搅拌溶解后加入碳酸钾，20-25℃搅拌,再加入(AR-3)2-(2-氯-1-亚氨乙基)肼甲酸甲酯、苄基三乙基氯化铵反应18-22h；2)待步骤1)反应完毕后，往反应体系内加入二甲苯和水，37-43℃下搅拌30min后静置，分出水层收集，上层有机层中加入饱和盐水后在32-38℃下搅拌5min，静置后分出水层收集合并，放出有机相，将合并的水相转入釜中，加入二甲苯在32-38℃下搅拌5min，静置分出水相，合并有机相，再加入无水硫酸镁搅拌干燥30min，过滤除去干燥剂，利用二甲苯淋洗，得到淡黄色滤液，得到2R-[1R-[3,5-二(三氟甲基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱玮，杨敏，侯述成，
申请(专利权)人：四川制药制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51