一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿瑞匹坦复合物，所述复合物由下列重量百分配比的成分组成：阿瑞匹坦30%-70%，单糖20%-60%，助悬剂10%-50%。本发明专利技术复合物中单糖的作用为帮助阿瑞匹坦纳米结晶的形成；助悬剂的作用为避免湿法研磨以及喷雾干燥过程中混悬液的沉降而导致的局部不均匀。本发明专利技术制得的阿瑞匹坦复合物极大地提高了阿瑞匹坦溶解度，有助于提高阿瑞匹坦的生物利用度，有较大的临床应用价值。本发明专利技术方法简便，宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂，具体涉及一种高溶解性的阿瑞匹坦复合物及其制备方法。
技术介绍
阿瑞匹坦是美国FDA于2003年批准上市的第一个神经激肽NK-1受体阻滞剂。其原研产品的开发厂家为美国默克公司，主要用于术后呕吐的预防，以及使用化疗药后呕吐的预防和控制。其化学名为5-[[(2R，3S)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉基]甲基]-1氢-1，2，4-三氮唑-3（2氢）-酮，分子式为C23H21F7N4O3。其结构式如下：阿瑞匹坦在水中几乎不溶，在pH7.0条件下的LogP（P为油水分配系数）为4.8，因此，根据生物药剂学分类其属于第四类药物，即低溶解性低渗透性药物。该类药物往往很难制成有临床疗效的产品，其原因是药物难以被机体吸收，体内消除速度过快，生物利用度差。针对阿瑞匹坦的低溶解性低渗透性的性质，本行业专业人员进行了多方面的研究，并且已取得了一定的成果。默克公司上市的原研制剂即采用了湿法研磨的技术制备，其专利技术首先公开在WO2003049718，该专利中描述了采用湿法研磨设备将阿瑞匹坦粒径研磨到1000纳米以下，并在其研磨时加入十二烷基硫酸钠等表面稳定剂以维持其有效粒径，以此，通过降低阿瑞匹坦的粒径，提高了溶解度，进而改善了生物利用度。本专利技术的专利技术人员同样为了解决上述阿瑞匹坦的低溶解性低渗透性的问题，进行了大量的研究，摸索了多种途径。在研究过程中，专利技术人员惊奇地发现，阿瑞匹坦与单糖类物质组合后，在一定的工艺条件下，制备成阿瑞匹坦的复合物，使该复合物的溶解性能大大提高，可进一步研究新的制剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，克服上述不足之处，研究设计提高阿瑞匹坦溶解度，改善其生物利用度的制剂和制备方法。本专利技术提供了一种阿瑞匹坦的复合物。本专利技术所述的阿瑞匹坦复合物由阿瑞匹坦、单糖和助悬剂组成。本专利技术所述的阿瑞匹坦复合物由下列重量百分配比的成分组成：阿瑞匹坦30%-70%，单糖20%-60%，助悬剂10%-50%。本专利技术所述复合物中，单糖选自葡萄糖、蔗糖或果糖中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆或聚维酮。本专利技术复合物中单糖的作用为帮助阿瑞匹坦纳米结晶的形成；助悬剂的作用为避免湿法研磨以及喷雾干燥过程中混悬液的沉降而导致的局部不均匀。本专利技术的另一目的是提供了所述的阿瑞匹坦复合物的制备方法。该方法包括下列步骤：（1）分别将湿法研磨机连接水冷系统，将带夹套及搅拌桨的配液罐连接水冷系统，冷水温度为7℃-10℃；（2）取相当于原料阿瑞匹坦重量5-20倍的纯化水置于配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和助悬剂缓缓加入配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用；（3）将上述配液罐的出料口用管道连接湿法研磨机的进料口，将湿法研磨机的出料口用管道连接配液罐的进料口，打开研磨机，研磨腔内转子旋转形成负压，将阿瑞匹坦的混悬液从配液罐出料口吸出，通过湿法研磨机的进料口进入湿法研磨机中，短暂研磨1-2分钟后，阿瑞匹坦的混悬液通过湿法研磨机的出料口回到配液罐中，如此形成循环，研磨给药速度为1-10L/分钟，研磨珠粒径为0.1-0.5毫米；（4）在形成循环后，将单糖缓缓加入配液罐中，边循环边加入，加入完成后，维持循环研磨状态；（5）在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪测定混悬液中颗粒的粒径，当测试结果显示90%以上的颗粒粒径小于600纳米时（激光粒度仪自动统计计算），停止研磨，制得阿瑞匹坦复合物的混悬液；（6）将阿瑞匹坦复合物的混悬液采用喷雾干燥，温度为60℃-80℃，离心雾化盘频率为40，喷雾干燥结束后制得阿瑞匹坦的复合物。在本专利技术所述制备方法的湿法研磨阶段，阿瑞匹坦混悬液中单糖的浓度维持在临界饱和浓度状态。在7℃-10℃的低温湿法研磨过程中，由于阿瑞匹坦的水不溶性，单糖以阿瑞匹坦为晶核缓慢地形成阿瑞匹坦复合物结晶。由于湿法研磨的作用，稍大的复合物结晶被研磨破碎，而在纳米级别的结晶则更容易维持。在整个结晶和研磨破碎的运动过程中，当结晶90%以上的颗粒粒径达到小于600纳米时，就形成了本专利技术所述的阿瑞匹坦复合物的混悬液。本专利技术制备方法的湿法研磨阶段，温度维持在7℃-10℃。在研究过程中发现，此温度时，优选的单糖，包括葡萄糖、蔗糖或果糖在20%-60%的配方比例条件下的临界饱和浓度为每1g纯化水中溶解0.04g-0.2g。本专利技术制备方法的喷雾干燥阶段，阿瑞匹坦复合物的混悬液通过离心盘雾化成小于10微米雾滴的形式喷到喷雾干燥机的干燥腔中，水分快速蒸发从而形成了单糖的高过饱和溶液，在60℃-80℃的产品温度控制下，单糖迅速地形成结晶将纳米级的阿瑞匹坦包裹在结晶中形成了阿瑞匹坦的复合物。本专利技术制备方法得到的的阿瑞匹坦复合物可采用本领域人员熟知的常规技术方法制备成如胶囊、片剂、散剂、颗粒剂、口服干混悬剂等剂型。通过比较试验，本专利技术使用的阿瑞匹坦原料药在37℃0.1%SLS水溶液中的15分钟溶解度为0.36微克/毫升。本专利技术制得的的阿瑞匹坦的复合物按中国药典2005版的第二法桨法，以37℃900ml0.1%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测。投入量以阿瑞匹坦计为80毫克，结果显示其15分钟释放量即达到80%以上，15分钟的溶解溶度达到71微克/毫升，极大地提高了溶解度，改善了阿瑞匹坦的生物利用度。本专利技术制得的阿瑞匹坦复合物克服了阿瑞匹坦溶解度较低的问题，有助于提高阿瑞匹坦的生物利用度，有较大的临床应用价值。本专利技术方法简便，宜于工业化生产。附图说明附图1实施例6中的D90测定粒径变化图纵坐标：D90粒径值（微米），横坐标：时间（分）附图2实施例8中的溶出度释放曲线纵坐标：释放量%，横坐标：时间（分）图中方形表示实施例7的溶出度释放曲线图中三角形表示实施例6的溶出度释放曲线具体实施方式以下使用的所有材料均为市售获得。实施例1制备阿瑞匹坦复合物将阿瑞匹坦、蔗糖和助悬剂羟丙甲纤维素和泊洛沙姆进行湿法研磨。配方：名称量（克）重量百分比阿瑞匹坦25044.64羟丙甲纤维素E5549.64泊洛沙姆F12761.07蔗糖25044.65纯化水*2500--固体总计560100.00*：在工艺过程中除去制备：将湿法研磨机ECM-AP05和配液罐（带夹套以及搅拌桨）分别连接上水冷系统，冷水温度为10℃。将阿瑞匹坦、泊洛沙姆F127和羟丙甲纤维素E5混合成均匀固体混合物。另取纯化水置于配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦、泊洛沙姆F127和羟丙甲纤维素E5缓缓加入上述配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用。将配液罐的出料口用管道连接湿法研磨机的进料口，将湿法研磨机的出料口用管道连接配液罐的进料口，打开研磨机，研磨腔内转子旋转形成负压，将阿瑞匹坦的混悬液从配液罐出料口吸出，通过湿法研磨机的进料口进入湿法研磨机中，短暂研磨2分钟后，阿瑞匹坦的混悬液通过湿法研磨机的出料口回到配液罐中，如此形成循环，研磨给药速度为3L/分钟，研磨珠粒径为0.3毫米。在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪BetterSize2000测定混悬液中颗粒的粒径，测定结果如下：研磨达到110分钟后，研磨结束，将上述混悬液采用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿瑞匹坦复合物，其特征在于，所述的阿瑞匹坦复合物由下列重量百分配比的成分组成：阿瑞匹坦30%‑70%，单糖20%‑60%，助悬剂10%‑50%。

【技术特征摘要】
1.一种制备阿瑞匹坦复合物的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦复合物由下列重量百分配比的成分组成：阿瑞匹坦30％-70％，单糖20％-60％，助悬剂10％-50％；所述的单糖选自葡萄糖或果糖中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆或聚维酮；制备方法包括下列步骤：(1)分别将湿法研磨机连接水冷系统，将带夹套及搅拌桨的配液罐连接水冷系统，冷水温度为7℃-10℃；(2)取相当于原料阿瑞匹坦重量5-20倍的纯化水置于配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和助悬剂缓缓加入配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用；(3)将上述配液罐的出料口用管道连接湿法研磨机的进料口，将湿法研磨机的出料口用管道连接配液罐的进料口，打开研磨机，研磨腔内转子旋转形成负压，将阿瑞匹坦的混悬液从配液罐出料口吸出，通...

【专利技术属性】
技术研发人员：何平，钱晓明，龚援，梁思齐，
申请(专利权)人：上海星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31