阿瑞匹坦吗啉关键中间体或其盐的制法制造技术

本发明专利技术提供了一种(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐的制法，包括如下步骤：（1）将式（1）所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)所示的化合物缩合，得到式(12)的化合物；（2）将式（12）所示的化合物脱除氮原子上保护基，然后从反应体系中收集得到式（13）所示的(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐；本发明专利技术路线操作简便，条件温和，后处理方便，工艺路线稳定、试剂便宜易得，后处理方便，本发明专利技术具有较大的积极进步效果和实际应用价值。此外，本发明专利技术的最大优点是适合于工业化生产，反应通式如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿瑞匹坦中间体(2R，3R)-2[(lR/S)-l-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]_3_ (4-氟苯基)吗啉或其盐的制备方法。
技术介绍
阿瑞匹坦(Apapitant)是由默克公司开发上市的一种NKl受体拮抗剂，2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，亦可与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。W09516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，化学名为5- [ [ (2R, 3S) -2- [ (IR) -1- [3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮基，结构如式I所示。

【技术保护点】
(2R,3R)?2?[(1R/S)?1?[3,5?双(三氟甲基)苯基]乙氧基]?3?(4?氟苯基)吗啉或其盐的制法，其特征在于，包括如下步骤：?（1）将式（1）所示的吗啉?2?醇衍生物与式(11)所示的化合物缩合，得到式(12)的化合物；?（2）将式（12）所示的化合物脱除氮原子上保护基，然后从反应体系中收集得到式（13）所示的(2R,3R)?2?[(1R/S)?1?[3,5?双(三氟甲基)苯基]乙氧基]?3?(4?氟苯基)吗啉或其盐；?反应通式如下：?其中：X为离去基团，优选的是Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；?Y为酸；?R为苯基、4?甲基苯基、4?甲氧基苄基或4?F?苯基。?FDA00003041608700011.jpg

【技术特征摘要】
1.(2R, 3R)-2_[ (1R/S)-l-[3, 5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3_ (4-氟苯基)吗啉或其盐的制法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将式(I)所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)所示的化合物缩合，得到式(12)的化合物； (2)将式(12)所示的化合物脱除氮原子上保护基，然后从反应体系中收集得到式(13)所不的(2R, 3R) _2_[ (1R/S) _1-[3，5-双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐； 反应通式如下:2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Y为盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)化合物缩合得到式(12)的化合物的方法，包括如下步骤: 将式(I)所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与式(11)化合物反应，然后从反应产物中收集得到式(12)的化合物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应温度为30 100°C;反应时间为I 15小时。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式(I)所示的化合物、碱性物质式(11)化合物的摩尔比为:式(I)所示的化合物:碱性物质:式(11)化合物=I: I 5: I 5。6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自水、丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲基亚砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯或乙腈中一种以上...

【专利技术属性】
技术研发人员：张荣箭，许卫，朱犇，
申请(专利权)人：上海开义医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：