阿瑞匹坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮通过结晶诱导手性构型转化合成(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮，其中，本发明专利技术采用醚与四氢芳樟醇体系。本发明专利技术反应更易进行；加快了反应速率，是生产周期大大缩短；降低了生产成本，降低了废液的排放，做到了在降低成本的同时兼顾环境友好；具有产率高，反应时间短，原子利用率高，废物排放少等优点，是一种高效，绿色合成方法。

【技术实现步骤摘要】
阿瑞匹坦中间体的制备方法
本专利技术涉及一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，属于药物制备

技术介绍
(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮是合成阿瑞匹坦的重要中间体，其化学结构如(Ⅰ)所示:该化合物主要通过2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮进行结晶诱导手性构型反转制得，其转化反应方程式如(Ⅱ)所示，该种合成路线具有产率高，生产周期短，原子利用率高，废料产生少等优点。目前，已知合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮的专利没有报道，查询已知文献提到的主要有两种方法。文献EfficientSynthesisofNK1ReceptorAntagonistAprepitantUsingaCrystallization-InducedDiastereoselectiveTransformation；J.AM.CHEM.SOC.2003，125，2129-2135中所述的由反应生成2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮的乙腈反应体系中加入四氢芳樟醇，蒸干乙腈，再加入庚烷和水，分层水洗后，加入四氢芳樟醇钾的庚烷溶液合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮，其反应方程式如(Ⅲ)所示，该反应条件苛刻，对无水条件要求高，另外该体系中四氢芳樟醇钾在庚烷中的溶解度不好，造成反应体系为非均相反应体系，造成操作困难，产率也受到影响，另外方法析晶较慢，生产周期长。一种类似的甲氧基衍生物2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮，该化合物结构与(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮不同，其反应方程式如下(Ⅳ)所示。该文献(2R，3S)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成；中国医药工业杂志，2012，43(7)中描述的2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮在四氢芳樟醇钾的异丙醚溶液中诱导转化合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮，该文献中使用异丙醚单一溶剂，产率较低，极大地增加了大规模生产时的成本。因此，仍需要提供一种能够适用于成本较低，环境友好，使用大规模生产便于操作的一种新方法，以克服上面存在的几个问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，反应更易进行；加快了反应速率，是生产周期大大缩短；降低了生产成本，降低了废液的排放，做到了在降低成本的同时兼顾环境友好；具有产率高，反应时间短，原子利用率高，废物排放少等优点，是一种高效，绿色合成方法。本专利技术所述的一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮通过结晶诱导手性构型转化合成(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮，其中，本专利技术采用醚与四氢芳樟醇体系。将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解后降温，再与用醚与四氢芳樟醇溶解的四氢芳樟醇钾反应，后处理后得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。醚为乙醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种。醚为乙醚和异丙醚。醚与四氢芳樟醇的体积比为1:5-5:1。醚与四氢芳樟醇的体积比为1:3-3:1。醚与四氢芳樟醇的体积比为1:1-2:1。阿瑞匹坦中间体的制备方法为将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解，降温后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液反应，加入石油醚促进析晶，再加入盐酸中和后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH后分层，降温析晶，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。阿瑞匹坦中间体的制备方法的具体步骤为：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解后，降温至-5-0℃，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应2h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至7.5-9.5后分层，降温析晶，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：1.改进了四氢芳樟醇钾的溶解性，是反应体系为均一反应体系，反应更易进行；2.加快了反应速率，是生产周期大大缩短；3.使产率得到了较大提高，降低了生产成本，另外降低了废液的排放，做到了在降低成本的同时兼顾环境友好；4.具有产率高，反应时间短，原子利用率高，废物排放少等优点，是一种高效，绿色合成方法。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述，但是本专利技术不仅限于此。实施例1称取25g2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入乙醚5ml溶解，再加入75ml的四氢芳樟醇，降温至-5℃后，缓慢加入四氢芳樟醇钾溶液，然后在此温度下反应2h，再加入石油醚65ml，并加入0.5mol/L盐酸125ml终止反应，最后加入饱和碳酸氢钠溶液50ml调节PH至8.5后分液，有机层冷却至0℃析晶后抽滤即得产品白色晶体，产率91.5％，纯度99.8％，熔点93℃。其中，四氢芳樟醇钾溶液为将四氢芳樟醇钾7.5g溶于10ml乙醚中。实施例2称取25g2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入乙醚20ml溶解，缓慢降温至-5℃后，加入四氢芳樟醇钾溶液，然后在此温度下反应2h，再加入石油醚65ml，并加入0.5mol/L盐酸125ml终止反应，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8.5后分液，有机层冷却至0℃析晶后抽滤即得产品白色晶体，产率91.8％，纯度99.8％，熔点93℃。其中，四氢芳樟醇钾溶液为将四氢芳樟醇钾7.5g四氢芳樟醇钾溶于55ml乙醚和15ml四氢芳樟醇中。实施例3称取25g2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入乙醚20ml溶解，缓慢降温至0℃后，缓慢加入四氢芳樟醇钾溶液，然后在此温度下反应2h，再加入石油醚65ml，并加入0.5mol/L盐酸125ml终止反应，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8.5后分液，有机层冷却至0℃析晶后抽滤即得产品白色晶体，产率91.1％，纯度99.8％，熔点93℃。其中，四氢芳樟醇钾溶液为将7.5g四氢芳樟醇钾溶于55ml乙醚和15ml四氢芳樟醇中。实施例4称取200g2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入异丙醚40ml溶解，降温至-5℃后，加入四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，2‑[(R)‑1‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑4‑苄基吗啉‑3‑酮通过结晶诱导手性构型转化合成(R)‑2‑[(R)‑1‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑4‑苄基吗啉‑3‑酮，其中，本专利技术采用醚与四氢芳樟醇体系。

【技术特征摘要】
1.一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，具体步骤为：将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解后，降温至-5-0℃，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应2h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.5-9.5后分层，降温析晶，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解后降温，再与用醚与四氢芳樟醇溶解的四氢芳樟醇钾反应，后处理后得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。3.根据权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗得足，王福生，李广，杨祥龙，李金凤，苏艳华，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37