TTX中间体的合成制造技术

本发明专利技术涉及可用于TTX合成的中间体的合成及其制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及TTX中间体及其类似物的合成。
技术介绍
河豚毒素(TTX)，即八氢-12-(羟甲基)-2-亚氨基-5，9 :7，IOa-二甲撑-IOaH- dioxocino 嘧啶-4，7，10，11，12-五醇，是一种强力神经毒素，其选择性结合钠通道蛋白，抑制它们的细胞膜功能。河豚毒素在1909年首次从河豚卵巢分离，并以河豚“飩(tetraodontidae) ”科命名。尽管是小分子，但它具有极为复杂的结构，其特征为具有二噁金刚烷骨架、作为半缩醛胺的一部分的胍残基、和原酸桥。 权利要求1.式(II)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，R2/12.式(IIa)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，3.式(III)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，4.式(IIIa)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，5.式(IIIb)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，6.式(IV)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，7.式(V)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，8.式(VI)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，9.式(VII)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，10.式(VIII)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，11.式(IX)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，12.式(Xa)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，13.式(XI)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，14.式(XII)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，15.式(XIII)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，16.式(XIV)的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物， I^Ra17.权利要求I至16任ー项的化合物，其中W是芳烷基。18.权利要求17的化合物，其中W是CRcRd-芳基，其中Re和Rd各自独立地选自H、0H、OPr、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基和卤素。19.权利要求18的化合物，其中Re不是氢并且Rd是氢。20.权利要求18的化合物，其中Re和Rd两者都是氢。21.权利要求I至20任ー项的化合物，其中Ra是氢并且Rb选自优选为溴的卤素、0H、OPr和Se-芳基。22.权利要求I至20任ー项的化合物，其中Ra和Rb两者都是氢。23.权利要求I至22任ー项的化合物，其中Y选自0H、烷氧基、铵和-NH(0-(C= 0)-芳基)。24.权利要求I至23任ー项的化合物，其中E是溴或碘，优选为溴。25.权利要求I至24任一项的化合物，其中R9与Rltl—起形成式-O-Si (R11R12)-O-Si (R11R12)-O-的基团，其中R11和R12独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。26.权利要求25的化合物，其中R11和R12是异丙基。27.权利要求I至26任ー项的化合物，其中R1是烷基-OPr。28.权利要求I至27任ー项的化合物，其中R1与R2—起形成=O、亚烷基或-CH2-O-Pr-O-。29.权利要求28的化合物，其中Pr是_[(R11)C(R12)ト，其中R11和R12如权利要求25中所定义，优选为甲基。30.权利要求I至29任ー项的化合物，其中R1是氢并且R2是OH或OPr。31.合成权利要求I中所定义的式(II)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含程序A，程序A包含(ai)将式(I)的化合物在氰根离子源存在下进行反应，以及(aii)将获得的中间体在亲电体存在下进行反应；或者程序B，程序B包含(bi)将式(I)的化合物在亲电体存在下进行反应，以及(bii)将获得的中间体在氰根离子源存在下进行反应，32.权利要求31的方法，其还包含选自下列的一个或多个步骤 a)将酮还原成羟基，任选随后保护和/或反转所述羟基的构型； b)对酮进行烯化以获得亚烷基，任选随后进行双羟化； c)对酮进行烯化以获得亚烷基，任选随后进行双羟化，并然后保护至少ー个形成的羟基; d)对酮进行保护； e)对酮进行烷基化；以及 f)对酮进行胺化。33.合成权利要求3中所定义的式(III)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(II)的化合物在氢化物存在下进行反应。34.权利要求33的方法，其包含将按照TTX编号方式的10位的醛基氧化成酸基。35.合成权利要求6中所定义的式(IV)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IIIa)的化合物在碱存在下进行反应。36.合成权利要求6中所定义的、其中Ra是-Se-芳基的式(IV)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IIIb)的化合物在卤素-Se-芳基或芳基-Se-Se-芳基以及碱、优选为环胺、优选为吗啉的存在下进行反应。37.合成权利要求7中所定义的式(V)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IIIa)的化合物在碱存在下进行反应。38.合成权利要求7中所定义的、其中Rb是-Se-芳基的式(V)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(IIIb)的化合物在卤素-Se-芳基或芳基-Se-Se-芳基以及碱、优选为环胺、优选为吗啉的存在下进行反应。39.权利要求35、36、37或38的方法，其中将获得的式(V)或式(IV)的化合物在酸性介质中、在选自下列的试剂存在下进行反应=HOR^HSR6Ae-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN(R6)2,N (R6) 3 和-MlR7， 其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且 R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-0-烷基、-0-芳基、-0-芳烷基、0- (C = 0)-烷基、0- (C = 0)-芳基和0- (C = 0)-芳烷基。40.获得权利要求8中所定义的式(VI)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(V)的化合物在酸性介质中、在选自下列的试剂存在下进行反应HOR6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN (R6) 2、N (R6) 3 和-NHR7, 其中R6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂环基；并且 R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、-0-烷基、-0-芳基、-0-芳烷基、0- (C = 0)-烷基、0- (C = 0)-芳基和0- (C = 0)-芳烷基。41.获得权利要求9中所定义的式(VII)的化合物、其立体异构体、盐或溶剂化物的方法，所述方法包含将式(V)的化合物与碱进行反应。42.获得权利要求10中所定义的式(VIII)的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩德罗·诺埃达马林，路易斯·米格尔·洛萨诺戈蒂洛，努里亚·塔瓦雷斯坎特罗，劳尔·贝尼托阿雷纳斯，大卫·埃雷罗鲁伊斯，
申请(专利权)人：西班牙高等科研理事会，
类型：发明
国别省市：