阿维莫潘的中间体及其合成方法技术

本发明专利技术主要涉及阿维莫潘的合成方法，所涉及的阿维莫潘的制备方法包括用苯丙酸与取代的恶唑烷酮缩合后，在催化剂作用下与氯甲基苄醚反应得到单一构型，水解回收恶唑烷酮后得到羧酸，再与甘氨酸酯缩合，脱保护后与离去基团供体反应，然后再与(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶对接得到阿维莫潘酯，水解后得到阿维莫潘；本发明专利技术还涉及新的阿维莫潘的中间体以及它们的制备方法。本发明专利技术的技术方案有工艺简单、成本较低、产品纯度高的优点，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及新的阿维莫潘中间体及其合成方法。
技术介绍
阿维莫潘(Alvimopan)的化学名称是甲基]-3-苯丙酰]氨基]乙酸，分子式为C25H32N2O4,分子量424. 53，具有如下的化学结构权利要求1.阿维莫潘的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤 (1)将苯丙酸溶解于极性溶剂与式I所示的R构型3位取代恶唑烷酮缩合制得式II所 示的化合物；反应过程如下所示2.根据权利要求1所述的阿维莫潘的制备方法，其特征在于，R1为苯基。3.根据权利要求1所述的阿维莫潘的制备方法，其特征在于，&为甲基或乙基。4.根据权利要求1所述的阿维莫潘的制备方法，其特征在于，L为甲磺酸酯。5.式II1.IIIp VI1或VIII1所示的阿维莫潘中间体或其盐6.制备权利要求5所述的阿维莫潘中间体II1的方法，其特征在于，该方法包括用苯 丙酸与R构型苯基取代恶唑烷酮缩合制得式II1所示的化合物；反应过程如下所示7.制备权利要求5所述的阿维莫潘中间体III1的方法，其特征在于，该方法包括=II1 溶于三乙胺后在四氯化钛的催化作用下，与氯甲基苄醚反应制得式III1化合物；反应过程 如下所示8.制备权利要求5所述的阿维莫潘中间体VI1的方法，其特征在于，该方法包括水解 III1式化合物，开环后得IV1式化合物( -2-苄基-3-苯甲氧基-丙酸，IV1与甘氨酸乙脂 盐酸盐Vl缩合制得化合物VI1 ；反应过程如下所示9.制备权利要求5所述的阿维莫潘中间体VIII1的方法，其特征在于，该方法包括脱 去VI1上的苄基保护得到醇类化合物VII1, VII1与离去基团的供体甲磺酰氯反应得到酯类 化合物VIII1 ；反应过程如下所示10.利用式VIII1K合物制备阿维莫潘的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤第一步，式VIII1化合物与(+) - (3R，4R) -4- (3-羟基苯基)-3，4- 二甲基哌啶在乙腈和 三乙胺中反应，脱去离去基团后对接，滴加盐酸形成式M1化合物阿维莫潘酯的盐酸盐；反 应过程如下所示全文摘要本专利技术主要涉及阿维莫潘的合成方法，所涉及的阿维莫潘的制备方法包括用苯丙酸与取代的恶唑烷酮缩合后，在催化剂作用下与氯甲基苄醚反应得到单一构型，水解回收恶唑烷酮后得到羧酸，再与甘氨酸酯缩合，脱保护后与离去基团供体反应，然后再与(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶对接得到阿维莫潘酯，水解后得到阿维莫潘；本专利技术还涉及新的阿维莫潘的中间体以及它们的制备方法。本专利技术的技术方案有工艺简单、成本较低、产品纯度高的优点，适合工业化生产。文档编号C07C309/66GK102127005SQ201110001160公开日2011年7月20日 申请日期2011年1月5日 优先权日2011年1月5日专利技术者袁建栋, 郁光亮 申请人:博瑞生物医药技术(苏州)有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．阿维莫潘的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（１）将苯丙酸溶解于极性溶剂与式Ｉ所示的Ｒ构型３位取代恶唑烷酮缩合制得式ＩＩ所示的化合物；反应过程如下所示：（２）式ＩＩ所示的化合物溶于三乙胺后在四氯化钛的催化作用下，与氯甲基苄醚反应制得式ＩＩＩ化合物；反应过程如下所示：（３）水解ＩＩＩ式化合物，开环后得ＩＶ式化合物（Ｓ）－２－苄基－３－苯甲氧基－丙酸，ＩＶ与甘氨酸酯Ｖ缩合制得化合物ＶＩ；反应过程如下所示：（４）脱去ＶＩ上的苄基保护得到醇类化合物ＶＩＩ，ＶＩＩ与离去基团的供体反应得到酯类化合物ＶＩＩＩ；反应过程如下所示：（５）式ＶＩＩＩ化合物与（＋）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－羟基苯基）－３，４－二甲基哌啶在乙腈和三乙胺中反应，脱去离去基团后对接形成ＩＸ化合物阿维莫潘酯；反应过程如下所示：（６）式ＩＸ化合物阿维莫潘酯溶于醇类溶剂后水解制得Ｘ化合物阿维莫潘；反应过程如下所示：其中，Ｒ１为异丙基、苯基或苄基，Ｒ２为Ｃ１－Ｃ６的烷基或取代烷基，Ｌ为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、溴、氯或碘的离去基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，郁光亮，
申请(专利权)人：博瑞生物医药技术苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：32