式（Ｉ）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：为稳定的８－到１０－元饱和或不饱和双环杂环，该杂环由碳原子和１，卤素，低级Ｃ１－４烷基，氧代基取代的；条件是既不是也不是２．权利要求１的化合物或其药学上可接受的盐，其中为稳定的８－到１０－元饱和或不饱和双环杂环，该杂环由碳原子和２个的杂原子组成，其中杂原子在不同环上。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是于1993年12月15日提出申请的Merck 19139 IA的继续部分。本申请与于1993年5月7日提出申请的Merck 18996，U.S.S.N.08/059,038有关，它又是Merck 18597 IB的继续部分，而它又是Merck 18597 IA的继续部分，它是于1991年11月8日提出申请的U.S.Serial No.07/789,508的继续部分。本申请与下列案例有关，于1990年10月11日提示申请的U.S.Serial №.595,913(Merck Case 18236)；于1991年8月16日提出申请的U.S.Serial№，746,460(Merck case 18466)；于1991年10月23日提出申请的Merck case18583；以及Merck case 18416。本专利技术涉及抑制由人类免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶，用于预防HIV感染，治疗HIV感染以及治疗所导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术也涉及含该化合物的药物组合物，涉及使用本专利技术化合物以及其他药剂治疗AIDS和由HIV导致的病毒感染的方法。专利技术背景被称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆病毒为包括免疫系统逐渐破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)和中枢及外周神经系统变性的综合征的致病原。已知的这类病毒有LAV、HTLV-III，或ARV。逆病毒复制的一个共同特征是通过病毒编码的蛋白酶在转译后广泛地加工前体多蛋白以产生病毒装配及功能所需要的病毒蛋白。抑制该加工过程即可防止正常的传染性病毒的产生。例如，Kohl，N.E.et al.，Proc.Nat’l Acad.Sci.，85，4686(1988)证实HIV编码的蛋白酶的遗传学灭活导致发育未全的，非传染性病毒体的产生。这些结果表明抑制HIV蛋白酶为治疗AIDS以及预防或治疗HIV感染的可行方法。HIV核苷酸序列显示pol基团以一种公开阅读的结构存在〔Ratner，L.et al.，Nature，313，277(1985)〕。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码使转录酶，核酸内切酶和HIV蛋白酶逆转的证据〔 Toh，H.et al..EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.et al.，Science，231.1567(1986)；Pearl，L.H.et al.，Nature，329，351(1987)〕。本申请说明本专利技术化合物抑制HIV蛋白酶。专利技术的简要描述这里定义的式I化合物可用于抑制HIV蛋白酶，预防HIV感染，治疗HIV感染以及治疗AIDS，它们既可以化合物的形式，也可以药学上可接受的盐的形式或药物组合物的活性组分的形式被使用，它们既可以单独使用，也可以与其他抗病毒剂，免疫调节剂，抗菌剂或疫菌联合使用。这里也公开了治疗AIDS病的方法，预防HIV感染的方法，以及治疗HIV感染的方法。本申请中可能出现一些缩写如下。缩写标示保护基BOC(Boc)叔丁氧羰基CBZ(Cbz)苄氧羰基(苄酯基)TBS(TBDMS) 叔丁基-二甲基甲硅烷基活化剂HBT(HOBT或HOBt) 1-羟基苯并三唑水合物标示偶合剂BOP-剂 苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐BOP-Cl 双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐其他(BOC)2O(BOC2O)二-叔丁基二碳酸酯n-Bu4N+F- 氟化四丁铵n-BuLi(n-Buli) 正丁基锂DMF 二甲基甲酰胺Et3N 三乙胺EtOAc 乙酸乙酯TFA 三氟乙酸DMAP二甲氨基吡啶DME 二甲氧乙烷LDA 异丙基氨化锂THF 四氢呋喃本专利技术的详细描述以及优选方案本专利技术涉及可抑制HIV蛋白酶，预防或治疗HIV感染以及治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的式I化合物，其结合，或其药学上可接受的盐。式I化合物或其药学上可接受的盐定义如下 其中 为稳定的8-到10-元饱和或不饱和双环杂环，该杂环由碳原子和1-3个选自N，S或O的杂原子组成，该杂环是未取代的或由OH，卤素，C1-4烷基，氧代基取代的；条件是 既不是 也不是 本专利技术的一个优选方案是式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 为稳定的8-到10-元饱和或不饱和双环杂环，该杂环由碳原子和2个选N或O的杂原子组成，其中杂原子在不同环上。第二个优选方案是式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 被限定为 而X为O或S。第三个优选方案是式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 被限定为 本专利技术的另一个优选方案是化合物A 即N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-呋喃并(2，3-b)吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))戊酰胺，或其药学上可接受的盐。本专利技术化合物具有手性中心，可以外消旋物，外消旋混合物和以单独的非对映体或对映体的形式存在，所有的异构形式都包括在本专利技术的范围内。外消旋混合物包括50∶50及其他比例的立体异构体的混合物。当任何变量(例如， )在任何成分或在式I中出现一次以上时，它在各次出现时的定义不依赖于其他情况下的定义。而且，取代基和/或变量的结合仅在该结合导致合适的化合物的情况下才被允许。除指出的以外，这里使用的“烷基”包括具有特定数量碳原子的支链-和直链饱和脂族烃基(Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基)；这里使用的“卤素”表示氟、氯、溴和碘。式I化合物的药学上可接受的盐(水-或油-溶或分散形式的产物)包括由，例如，无机或有机酸或碱形成的常规的无毒盐或季铵盐。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢氯化物、二磷酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐，半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠和钾盐。碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐，等等。而且，含氮的碱性基团可由如低级烷基卤代物，如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯；和二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等试剂季铵化。其他药学上可接受的盐包括硫酸盐乙醇化物和硫酸盐。下面提供制备本专利技术新化合物的方案I-II。实施例特别地表示下列方案应用于特别的化合物的制备。用于制备本专利技术化合物的酰胺偶合典型地通过使用如二环己基碳化二亚胺，或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)硫化二亚胺的反应剂的碳化二亚胺法完成。其他形成酰胺或肽链的方法包括，但不限于通过酰氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·哈夫，J·P·瓦卡，B·D·多塞，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：
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