通式Ｉ的新型３－取代１－芳基吲哚化合物及其可药用盐：其中Ａｒ选自苯基，２－噻吩基，３－噻吩基，２－呋喃基，３－呋喃基，２－吡啶基，３－吡啶基和４－吡啶基，这些基团可以被一或多个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，三氟甲基和氰基的取代基取代；组成的基团，其中Ａ是；Ｒａ－Ｒｆ表示氢，低级烷基或低级链烯基；虚线表示任意键；Ｒ１－Ｒ４独立地选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；Ｒ５表示氢，羟基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，可被羟基任选取代的低级烷基或可被羟基任选取代的低级链烯基；Ｒ６和Ｒ７独立地表示氢，低级烷基或低级链烯基；Ｒ８表示低级烷基，低级链烯基或可被一或多个羟基任选取代的低级烷基或低级链烯基，或Ｒ８表示式１ａ或１ｂ的基团：、ｍ是２；，其中Ｒ１０表示氢或低级烷基，低级链烯基，环烷基或环烷基－低级烷基，各个基团均可被一或两个羟基任选地取代；，其中Ｒ１１选自Ｒ１０－取代基；，其中Ｒ１２－Ｒ１８各自独立地选自Ｒ１０－取代基；Ｒ９表示氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；或Ｒ９与Ｒ７连接形成含有一个氮原子的５－６元环；或Ｒ８和Ｒ９与它们所连的氮原子结合在一起形成式１ｃ基团，其中Ｒ１９表示低级烷基或低级链烯基，它们可任选地被一个或两个羟基取代；或表示如上定义的式１ａ或１ｂ，其中Ｒ２０和Ｒ２１表示氢或低级烷基，条件是当ｍ是１。２．权利要求１的化合物，其特征在于其中Ａｒ为苯基或卤素取代的苯基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的3-取代1-芳基吲哚化合物及其酸加成盐，涉及制备上述化合物的方法，涉及含上述化合物作为活性成分的药物组合物以及它们的用途。这些新化合物具有中枢抗血清素能性活性，也可能具有抗多巴胺能活性，因此可以用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。本专利技术背景5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂，特别是5-HT2受体拮抗剂可用于治疗中枢神经系统疾病是为人们所熟知的。因此，已有报道5-HT2受体拮抗剂对下述疾病具有治疗作用焦虑症，攻击性行为，抑郁，睡眠障碍，偏头痛，精神分裂症的隐性症状，精神病，由常规抗精神病药物、药品滥用和滥用的物质引起的锥体束外侧作用，以及帕金森氏病。例如可列出参考文献如下选择性的5-HT2受体拮抗剂ritanserin表现为抗抑郁剂并可改善精神分裂症的隐性症状(E.Klieser，W.H.Strauss；Pharmacopsychiat.21(1988)，pp.391-393)，而且证实它在标志着抗焦虑药活性的动物试验中具有作用(F.C.Colpart et al.；Psychopharmacology(1985)86；303-305)。再者，ritanserin显示了对睡眠质量的改进(P.A.J.Janssen；Pharmacopsychiat.21(1988)33-39)。人们普遍认为5-HT与偏头痛有关，在5-HT和偏头痛之间有几点联系，这几点说明了涉及5-HT的一系列的机理(Scrip Report；“Migraine-Current trends in research and treatment”；PJB Publications Ltd.；1991年5月)。对血清素和多巴胺混合型受体拮抗剂setoperone的研究表明对5-HT2受体的阻断是与精神分裂症隐性症状的改善相关的(Ceulenans et al.，Psychopharmacology(1985)85，329-332)。最后，发现ritanserin可以减轻由安定药物引起的帕金森氏综合症(Bersani et al.；Clinical Neuropharmacology，13，No.6(1990)，500-506)和减轻酗酒和滥用药物(Meert et al.，Pharmacopsychiatry，24(5)，1991，159-163)。目前治疗精神分裂症，特别是症状明显的精神分裂症时，最重要的原则是通过DA受体阻断药阻抑多巴胺(DA)的过度活性，我们认为“传统的安定药物”如氟哌啶醇，顺-(Z)-三氟噻吨和氯丙嗪可通过阻断DA受体产生抗精神病作用。美国专利No.4,710,500，相应的欧洲专利No.0200322，公开了一组具有潜力的5-HT2拮抗活性的任选取代的5-取代-1-芳基-3-哌啶基-，1-芳基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶基)-或1-芳基-3-哌啶基吲哚衍生物，其中的许多化合物另外还具有极高的体内多巴胺D2-拮抗活性。欧洲专利申请号No.916010055.5，公开号为EP-A2-0465398，公开了一组具有抗血清素能性活性的6-取代和/或2-烷基取代吲哚和2，3-二氢吲哚衍生物。本专利技术的目的就是提供具有抗血清素能性活性，特别是具有5-HT2拮抗活性，以及也可能具有抗多巴胺能活性的新化合物。专利技术概述现在已发现了一类具有中枢抗血清素能活性的3-取代的1-芳基吲哚化合物，而且其中的一些化合物还另外具有抗多巴胺能活性。因此，本专利技术涉及下述通式I表示的新化合物及其可药用盐 其中Ar选自苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，这些基团可以被一或多个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，三氟甲基和氰基的取代基取代；X表示一键或二价间隔，它们选自由A-CRaRb和CRcRd组成的基团，其中A是O，S或CReRf；Ra-Rf表示氢，低级烷基或低级链烯基；虚线表示任意键；R1-R4独立地选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；R5表示氢，羟基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，可被羟基任选取代的低级烷基或可被羟基任选取代的低级链烯基；R6和R7独立地表示氢，低级烷基或低级链烯基；R8表示低级烷基，低级链烯基或可被一或多个羟基任选取代的低级烷基或低级链烯基，或R8表示式1a或1b的基团 其中n是2-8的整数；W表示O或S；U表示N或CH；Z是(CH2)m、m是2或3，可被卤素或三氟甲基任选取代的1，2-亚苯基，CH＝CH，COCH2或CSCH2；V表示O，S，CH2或NR10，其中R10表示氢或低级烷基，低级链烯基，环烷基或环烷基-低级烷基，各个基团均可被一或两个羟基任选地取代；U1表示O，S，CH2或基团NR11，其中R11选自R10-取代基；V1表示NR12，OR13，OR14，SR15或CR16R17R18，其中R12-R18各自独立地选自R10-取代基；R9表示氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；或R9与R7连接形成含有一个氮原子的5-6元环；或R8和R9与它们所连的氮原子结合在一起形成式1c基团 其中m是1或2，Y表示O，S或基团CH-R19，其中R19表示低级烷基或低级链烯基，它们可任选地被一或两个羟基取代；或表示如上定义的式1a或1b基团；或基团CONR20R21，其中R20和R21表示氢或低级烷基，条件是当m是1时，Y不是O或S。本专利技术另一方面涉及新的式I化合物的制备方法。本专利技术再一方面涉及含有新的式I化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术还一方面涉及式I化合物在制备药物组合物方面的用途，这些药物组合物可用于治疗焦虑症，攻击性行为，抑郁，睡眠障碍，偏头痛，精神分裂症的隐性症状，精神病，由常规抗精神病药物，药品滥用和滥用的物质引起的锥体束外侧作用，以及帕金森氏病。正如已经指出的，本专利技术化合物具有5-HT受体拮抗活性，特别是5-HT2受体拮抗活性，而且，许多化合物表现出抗多巴胺能活性，因此，这些化合物可用于治疗CNS疾病，即前面所列的疾病。本专利技术详述某些通式I化合物存在着光学异构体，这样的光学异构体也包含在本专利技术的范围之内。在通式I中，术语低级烷基是指C1-C6直链或支链烷基如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基等。与此类似，低级链烯基或低级炔基是指C2-C6直链或支链的链烯基或炔基。类似地，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基表示这样的基团，其中的烷基部分是上述定义的低级烷基。环烷基表示具有3-7个碳原子的基团。卤素表示氟，氯，溴或碘。Z基团COCH2和CSCH2可以在两个方向并入式1a环中。术语“表示一任意键”是指虚线不存在或表示一个键，即式I化合物为吲哚或二氢吲哚。本专利技术所用的化合物的可药用酸加成盐是指与无毒的有机酸或无机酸生成的盐。有机酸盐的实例是指与下述酸生成的盐马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，巴木酸(Pamoic acid)，琥珀酸，草酸，二-亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：K·安德逊，J·K·佩里加德，
申请(专利权)人：H·隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：
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