用作PNP抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 可用作ＰＮＰ抑制剂的结构式（Ⅰ）的化合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作PNP抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物专利
本专利技术涉及嘌呤和鸟嘌呤衍生物(它们是嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的特别强的抑制剂)及其制备方法、含有所述化合物的药物组合物、它们抑制嘌呤核苷磷酸化酶以及用于治疗对抑制嘌呤磷酸化酶敏感的哺乳动物疾病的用途。专利技术背景与美国专利4772606相对应的欧洲专利申请178178报道了用作PNP抑制剂的9-芳甲基取代的嘌呤化合物(包括鸟嘌呤)；在欧洲专利申请465297和WO92/05810中也报道了用作PNP抑制剂的9-芳甲基取代的嘌呤化合物(包括鸟嘌呤)，其中的芳环含有膦酸基团。在美国专利US4985434；US5008265；US4985433；US5236926；US5008270中也报道了作为PNP抑制剂的修饰的嘌呤化合物、即9-去氮杂嘌呤。未来的药物(Drugs of the Future)，13，654(1988)、药物和作用(Agents and Actions)，21，253(1987)、Proc Natl Acad Sci USA，88，11540(1991)和WO90/01021中列举的PNP抑制数据表明，对鸟嘌呤碱基的修饰显著地改变这些化合物的PNP抑制能力。另外，对9-去氮杂(9-芳甲基)嘌呤的芳环的修饰可以显著地改变PNP抑制能力。即如ILFarmaco，48(2)，297(1993)中所表明的，用哌啶环代替吡啶环可使活性大大降低。专利技术概述本专利技术涉及结构式(I)的化合物-->其中：n＝0-2；R1是H、NH2或卤素；R2是H或NH2；R3是如下四个基团中的任意一个：其中M＝0或1；X是O、NR5或S(O)0-2，并且在基团(b)中，各X可以相同或不同；R4是H或是一个或多个彼此独立地选自C1-6烷基-R6和芳基-R6的基团；R5是H、C1-6烷基-R6、C2-6烯基、芳基、-芳基-C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂(C1-6)烷基、CO2-C1-6烷基-R6、CONH-C1-6烷基-R6、CO-C1-6烷基-R6、或SO2-C1-6烷基-R6；并且R6是H、CO2H、CO2C1-6烷基、CONH2、CON(C1-6烷基)2、CONH(C1-6烷基)、CO-C1-6烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、四唑基、NHSO2CF3、SO2NH-C1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、SO2NH-芳基、NHCO-C1-6烷基、NHCONH-C1-6烷基、NHCONH-芳基、NHSO2-C1-6烷基、NHSO2-芳基、CN、NH2、OH、O-C1-6烷基或O-芳基；为任何互变异构、盐、溶剂合和/或水合的形式。-->本专利技术的化合物是特别有用的哺乳动物嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂，可以用作T细胞的选择性抑制剂并可用于抑制细胞免疫。因此可将它们用于治疗哺乳动物的自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣或痛风。它们还可以用于增强抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的抗病毒和抗肿瘤效果。专利技术详述可以理解，根据本专利技术的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子。在结构式(I)的化合物中存在一个或多个这样的不对称中心可以产生立体异构体，本专利技术在各种情况下均应理解为可以扩展到所有的立体异构体，包括对映体和非对映体，以及包括外消旋混合物在内的它们的混合物。在本文的结构式中，～线用在前不对称中心，用来表示R-和S-构型的可能性；＜线和......线表示不对称中心的单一构型。在本说明书中单独或联合使用的术语“C1-6烷基”指含有一至六个碳原子的直链或支链烷基基团，包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。术语“C2-6烯基”指含有二至六个碳原子并且含有一个双键的直链或支链烷基基团，其立体化学既可以是E也可以是Z。该术语包括，例如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。术语“芳基”指被取代基选择性取代的苯基或萘基基团，所述取代基选自，例如卤素、三氟甲基、C1-6烷基、苯基等。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“杂”指有H或C1-6烷基选择性取代的氧、硫(所有可能的氧化状态)或氮。术语“杂芳基”指含有5-10个原子的芳香系，其中至少有一个原子来自O、S或N。术语“环烷基”指含有3-9个碳原子的饱和环，“取代的环烷基”指由取代基选择性取代的环烷基，所述取代基选自，例如卤素、三氟甲基、C1-6烷基、苯基等。结构式(I)的化合物的盐包括可药用的盐，例如由无机酸或有机酸得到的酸加合盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、-->琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。盐还可以是与碱形成的盐。这样的盐包括由无机碱或有机碱得到的盐，例如碱土金属盐如镁盐或钙盐、有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。作为本专利技术的一部分，化合物中的任何基团含有酯功能基(例如当R5是CO2-C1-6烷基-R6)时，该酯可采取易于代谢的酯的形式，其中醇的部分为，例如乙基、苄基、苯乙基、苯丙基、α或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(苄氧基)苄基、1-(苄氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧丙基、2，4，6-三甲基苄氧基甲基或新戊酰氧甲基。本领域技术人员还应理解，结构式(I)的鸟嘌呤可以以下述互变异构的形式存在。优选的本专利技术的化合物包括，其中(彼此独立地或以任何组合形式)：n＝1：R1是NH2或卤素；R2是NH2；R3是基团a)、b)或c)中的任意一个，并且X是O、S或NR5；R4是H或C1-6烷基-R6；  R5是C1-6烷基-R6；并且R6是H、CO2H、CO2C1-6烷基、OH、NH2、四唑基或NHSO2CF3。优选的化合物包括这些化合物的盐、溶剂化物和水合物。在a)或b)或c)的各种情况中，化合物包括R4在环上的所有可能的取代形式，并且还可以包括R4在环一处以上位置的取代。本专利技术的化合物特别适用于选择性地抑制哺乳动物T细胞介导的免疫，用于治疗与T细胞有关的哺乳动物疾病；这些疾病包括但不仅限于自-->身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣或痛风。被认为是由自身免疫引起的疾病包括，但不仅限于，类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病和多发性硬化。本专利技术的化合物还可通过磷酸分解作用抑制嘌呤核苷在体内的代谢降解，从而可用于增强2’和/或3’-单-或双脱氧嘌呤核苷的抗病毒和抗肿瘤效果。例如，可将它们用于增强如2’，3’-双脱氧腺苷、2’，3’-双脱氧鸟苷、2’，3’-双脱氧肌苷治疗逆转录病毒感染如获得性免疫缺损综合征(AIDS)的效果。还可将它们用于增强如2’-脱氧鸟苷在哺乳动物中的抗肿瘤/细胞毒效果。本专利技术的化合物还可用于治疗寄生虫病，在该疾病中寄生虫利用PNP生成其自己的DNA组成(即碱基)。在例如疟疾中，通过用本专利技术的化合物抑制寄生虫的PNP可导致寄生虫的死亡。上述性质用易得的哺乳动物，例如大鼠、小鼠、狗、小牛、以及它们的分离细胞在体外和体内试验中证实。所述化合物可以以溶液的形式(例如优选水溶液)在体外和体内应用，体内应用可以通过肠内或肠胃外，优选口服和静脉内的方式。体外的剂量范围可以在大约10-5和10-8摩尔浓度之本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）的化合物＊＊＊其中：ｎ＝０－２；Ｒ↑［１］是Ｈ、ＮＨ↓［２］或卤素；Ｒ↑［２］是Ｈ或ＮＨ↓［２］；Ｒ↑［３］是如下四个基团中的任意一个：＊＊＊其中Ｍ＝０或１；Ｘ是Ｏ、ＮＲ↑［５］或Ｓ（Ｏ）↓［ ０－２］，并且在基团（ｂ）中，各Ｘ可以相同或不同；Ｒ↑［４］是Ｈ或是一个或多个彼此独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［６］和芳基－Ｒ↑［６］的基团；Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［６］、Ｃ↓［２－６］烯基、芳基、－芳基－Ｃ ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［１－６］烷基－芳基、－Ｃ↓［１－６］烷基－杂（Ｃ↓［１－６］）烷基、ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［６］、ＣＯＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［６］、ＣＯ－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［６］或ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［６］；Ｒ↑［６］是Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］、ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＣＯ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＯ－芳基、ＣＯ－杂芳基、四唑基 、ＮＨＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ－芳基、ＮＨＣＯ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＨＣＯＮＨ－芳基、ＮＨＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＨＳＯ↓［２］－芳基、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基或Ｏ－芳基；为任何互变异构、盐、溶剂合和／或水合的形式。...

【技术特征摘要】
GB 1994-10-5 9420045.8;GB 1994-10-5 9420093.8;GB 11、结构式(I)的化合物其中：n＝0-2；R1是H、NH2或卤素；R2是H或NH2；R3是如下四个基团中的任意一个：其中M＝0或1；X是O、NR5或S(O)0-2，并且在基团(b)中，各X可以相同或不同；R4是H或是一个或多个彼此独立地选自C1-6烷基-R6和芳基-R6的基团；R5是H、C1-6烷基-R6、C2-6烯基、芳基、-芳基-C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂(C1-6)烷基、CO2-C1-6烷基-R6、CONH-C1-6烷基-R6、CO-C1-6烷基-R6或SO2-C1-6烷基-R6；R6是H、CO2H、CO2C1-6烷基、CONH2、CON(C1-6烷基)2、CONH(C1-6烷基)、CO-C1-6烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、四唑基、NHSO2CF3、SO2NH-C1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、SO2NH-芳基、NHCO-C1-6烷基、NHCONH-C1-6烷基、NHCONH-芳基、NHSO2-C1-6烷基、NHSO2-芳基、CN、NH2、OH、O-C1-6烷基或O-芳基；为任何互变异构、盐、溶剂合和/或水合的形式。2、权利要求1的化合物，其中n＝1。3、权利要求1或2的化合物，其中R1是NH2或卤素。4、任何前述权利要求的化合物，其中R2是NH2。5、任何前述权利要求的化合物，其中R3是基团(a)、(b)或(c)，并且X是O、S或NR5。6、任何前述权利要求的化合物，其中R4是H或C1-6烷基-R6。7、任何前述权利要求的化合物，其中R5是C1-6烷基-R6。8、任何前述权利要求的化合物，其中R6不是SO2N(C1-6烷基)2或CN。9、权利要求8的化合物，其中R6是H、CO2H、CO2C1-6烷基、OH、NH2、四唑基或NHSO2CF3。10、权利要求8或9的化合物，其中R3是基团(a)或(c)，其中m＝0。11、权利要求8或9的化合物，其中R3是基团(a)或(c)，其中m＝1。12、权利要求8或9的化合物，其中R3是基团(b)或(d)。13、权利要求1的化合物，为8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤或8-氨基-9-(2’-四氢呋喃基甲基)鸟嘌呤14、任何前述权利要求的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：SC比斯雷，AF哈格翰，J蒙塔纳，RJ瓦特森，
申请(专利权)人：达尔文发现有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]