作为抗病毒剂的4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸盐制造技术

本发明专利技术是涉及（１Ｓ，４Ｒ）－顺式－［２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－环戊烯－１－甲醇琥珀酸酯盐或其溶剂化物、含有这种化合物的药物制剂，并涉及这种化合物或其药物制剂用于医疗或用于病毒感染的治疗或预防方法，特别是对人类免疫缺乏病毒（ＨＩＶ）感染和肝炎Ｂ病毒（ＨＢＶ）感染的治疗或预防方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为抗病毒剂的4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸盐本专利技术是涉及(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇的新盐或者其溶剂化物、含有这种化合物的药物制剂，并涉及这种化合物或其药物制剂用于医疗或者病毒性疾病的治疗或预防方法，特别是对人类免疫缺乏病毒(HIV)感染和肝炎B病毒(HBV)感染的治疗或预防方法。(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇化合物及其抗病毒应用，特别是抗HIV感染的应用，已经在欧洲专利EP 0434450中描述过，其中也提出药物可接受的衍生物，特别是其盐类、酯类和这些酯的盐类，并且专门描述了该化合物的盐酸盐。该化合物盐的应用是公知技术，上述化合物的酸性加成盐在EP0434450中已经描述过。预测该化合物任何特定盐及其少量该盐的物理特性是困难的，但是物理性能上的显著差别看作在制造中和含有该化合物药物产品制剂中的大量节省。(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇化合物目前在临床观察试验中作为抗HIV药剂。现在对这种化合物的要求是在大规模制造中能制备成适宜于容易分离的形状和容易配制成用于人类治疗用药的可接受的产品的形状。我们发现，制造该化合物的游离碱产生一种新捕集溶剂的树胶，因此，它不适宜于大规模的纯化或者如果不增加纯化步骤，也不适宜用作药物制剂。本专利技术的一个目的是提供一种(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-1甲醇的酸加成盐或者其溶剂化物，它们用等摩尔量的酸和这种母体化合物容易大规模制备、可再现性且收率高，制备出的盐稳定，比如通过快速有效地过滤，容易分离，并且药物可接受。我们发现，上述化合物的琥珀酸酯盐比已公开的该盐酸盐优越，其-->优点是这种琥珀酸酯盐特别适宜于和有利于大规模制备，并且能用于制备人类治疗用药物制剂。根据本专利技术的第一个方面，提供了(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯盐或者其溶剂化物，包括其水合物，以下均称为本专利技术的化合物。本专利技术的其它方面包括：a)本专利技术化合物用于医疗，特别是用于病毒感染的治疗或预防，具体说用于抗HIV或者HBV感染的治疗或预防。b)治疗或预防人类病毒感染的方法，特别是治疗或预防人类HIV或HBV感染的方法，包括所述人类治疗使用本专利技术化合物的有效量的方法。c)本专利技术化合物在制造用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用，特别是制造用于治疗或预防HIV或者HBV感染的药物中的应用。本专利技术的化合物特别适用于HIV感染的预防或治疗。可以根据本专利技术治疗的由HIV感染引起的临床病情的实例，包括爱滋病(后天免疫缺陷综合症，简称AIDS)、或者常常在AIDS之前的综合症、或者相关临床病情如AIDS相关症侯群(ARC)、进行性多发淋巴结病(PGL)、卡波济氏肉瘤、血小板减少性紫癜，AIDS病有关的神精病病情，比如多发性脑脊髓硬化、或者热带的下肢轻瘫和抗HIV阳性抗体和HIV阳性病情，包括AIDS病无症状病人。作为本专利技术的另一个特征，我们提供了制备本专利技术化合物的方法，包括将(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇和琥珀酸溶解在水中，优选的是等摩尔量，溶解于适宜的溶剂中，比如液体乙醇或者异丙醇中。这种溶液可方便地在回流条件下制备。随后冷却到周围环境温度时，本专利技术的化合物的结晶就从所述的溶液中沉淀出来，收率高。如果必要的话，可选择地水洗并重结晶，可用来提高该产品的纯度。通过快速和有效地过滤，大规模制造的方式，能够提供结晶形本专利技术的化合物。本专利技术的化合物可以单独或者与其它治疗药剂并用作为适宜于治疗HIV感染的药物，比如核甙反式转录酶抑制剂(NRTIS)，如齐多夫定、扎西他宾、拉米夫定、地丹诺辛、斯他夫定、5-氯-2’，3’-二脱氧-->-3’氟尿苷和(2R，5S)-5-氟-1-〔2-(羟基甲基)-1，3-恶硫氧烷基-5-基〕胞嘧啶，非NRTIS，如纳威拉平(nevirapine)和2-APA(腺苷酰磷酸腺苷)；HIV蛋白酶抑制剂，比如萨奎钠维尔(Saquinavir)或VX-478；其它抗HIV制剂，比如可溶性CD4；免疫调节剂，比如白介素II(interleukin II)、红细胞生成素、他卡来苏(tucaresol)；干扰素，比如α-干扰素。此外，本专利技术的化合物可以与适宜于治疗HBV感染的其他药剂并用，比如与拉米夫定、(2R，5S)-5-氟-1-〔2-(羟基甲基)-1，3-恶硫氧烷-5-基〕胞嘧啶，免疫调节剂和上述描述的干扰素并用。这种并用药物可以同时给药或者单独多次给药，以保证每次药剂给药的任何持续时间不降低它相加作用。当本专利技术的化合物可能单独给药时，优选地首先介绍本专利技术化合物作为药物制剂，这是本专利技术的另一个特征。药物制剂包括本专利技术的化合物同时与一种或多种可接受的载体和任选的其它药剂。这类载体与制剂中的其它成份相配伍时必须是“可接受的”，并且对病人是无害的。根据本专利技术的化合物通过以适合治疗的条件任何适宜途径给药，适宜的给药途径包括口腔、直肠、鼻、局部(包括经皮肤、颊和舌下)、阴道和不经肠的(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。应当理解的是较好的给药途径比如将随病人的病情而变化。对于每一种上述指出的应用和适应症，单个活性成份的需要量将取决于很多因素，包括被治疗病情的严重程度、病人的本身情况，最终取决于主治医师的判断。一般地讲，对每一种这类应用和适应症，适宜的有效剂量3～120mg/kg病人体重天，优选的为6～90mg/kg病人体重天，最优选为15-60mg/kg病人体重·天。如果必要，每天以适当的间隔分二次-三次、四次或更多次给药，也是可以的。这种制剂对下列途径给药是适宜的：口腔、直肠、鼻、局部(包括颊的、舌下的)阴道或不经肠的(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。这种制剂可以通常以单位计量形式表示，并且可以用制药技术中已知的任何方法制备。这些方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体缔合步骤，一般情况下，这种制剂采用活性成分与液体载体或者细粉状固态载体或者上述两者一起进行均匀和紧密的制备，如果需要，可使产品成型。适宜于口服的本专利技术制剂可以作成独立的包装单元，如胶囊剂、扁-->囊剂或片剂，每一种制剂均含有预定量的活性组份，也可作为粉末或粒剂；作为水性液体或非水液体的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳液或者油包水的液体乳液。这种活性成份也可以作成丸剂或者糊剂或者含在内部的微脂粒。片剂可以通过任意选择的与一种或多种辅助成份一起压缩或模压成型方法制备。压缩的片剂是将自由流动的形状如粉末或颗粒的活性成份与胶粘剂(即聚维酮、明胶、羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂(即淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羟甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂任意地混合，用适宜的机器压缩的方法制备成的。模压的片剂是将用惰性液体稀释剂湿润的粉状本文档来自技高网...

【技术保护点】
（１Ｓ，４Ｒ）－顺式－４－［２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－环戊烯－１－甲醇琥珀酸酯盐。

【技术特征摘要】
GB 1994-8-26 9417249.11.  (1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯盐。2.  根据权利要求1所述化合物的溶剂化物。3.  根据权利要求1所述化合物的水合物。4.  人类病毒感染治疗或预防的方法，包括给所说的宿主施用有效量的权利要求1的化合物。5.  根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物用于医疗。6.  根据权利要求1-3中任何一项的所述的化合物在制...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM达卢杰，JD威尔逊，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]