Describes the specific binding of antibody of Ax I protein. Methods of producing and using the anti Axl antibodies are also disclosed.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本公开涉及特异性结合Axl蛋白的抗体。还公开了生产和使用抗Axl抗体的方法。背景Axl是共享维生素K依赖性配体Gas6(生长抑制特异性蛋白6)的TAM(Tyro3-Axl-Mer)受体酪氨酸激酶(RTK)的成员。TAM家族RTK调节各种各样的细胞反应，包括细胞存活、增殖、自体吞噬、迁移、血管生成、血小板聚集和自然杀伤细胞分化。Axl在许多胚胎组织中表达并且被认为涉及间叶细胞和神经发育，在成体组织中的表达主要限于平滑肌细胞(MGIGeneExpressionDatabase；www.informatics.jax.org)。Axl活化与几种信号转导途径关联，包括Akt、MAP激酶、NF-κB、STAT等。最初被鉴定为来自于有慢性骨髓性白血病的患者的转化基因，Axl一直以来与各种高等级癌症相关并且与不良预后有关联。已经在各种各样的实体瘤和髓性白血病中检测出Axl受体过表达(Linger等，AdvCancerRes.100:35,2008；Linger等，ExpertOpinTherTargets.14:1073,2010)。Axl表达与恶性进展相关联并且是在包括胰腺(Song等，Cancer.117:734,2011)、前列腺(Paccez等，Oncogene.32:698,2013)、肺(Ishikawa等，AnnSurgOncol.2012；Zhang等，NatGenet.44:852,2012)、乳腺(Gjerdrum,ProcnatlAcadSciUSA107:1124,2010)、结肠癌(Yuen等，PLoSOne,8:e54211,2013)和急性髓...
【技术保护点】
一种结合Axl的抗体，且其包含：抗体VH结构域，其选自5F11VH结构域(SEQ ID NO.3)和VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.7的氨基酸序列的VH CDR3和任选地具有选自SEQ ID NO.6和SEQ ID NO.5的氨基酸序列的一个或多个VH CDR；和/或抗体VL结构域，其选自5F11 VL结构域(SEQ ID NO.4)和VL结构域，所述VL结构域包含具有选自SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9和SEQ ID NO.10的氨基酸序列的一个或多个VL CDR。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.18 GB 1410825.21.一种结合Axl的抗体，且其包含：抗体VH结构域，其选自5F11VH结构域(SEQIDNO.3)和VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQIDNO.7的氨基酸序列的VHCDR3和任选地具有选自SEQIDNO.6和SEQIDNO.5的氨基酸序列的一个或多个VHCDR；和/或抗体VL结构域，其选自5F11VL结构域(SEQIDNO.4)和VL结构域，所述VL结构域包含具有选自SEQIDNO.8、SEQIDNO.9和SEQIDNO.10的氨基酸序列的一个或多个VLCDR。2.根据权利要求1所述的抗体，其包含抗体VH结构域，所述抗体VH结构域包含具有SEQIDNO.5、SEQIDNO.6和SEQIDNO.7的氨基酸序列的VHCDR，所述抗体与包含所述5F11VH结构域(SEQIDNO.3)和所述5F11VL结构域(SEQIDNO.4)的抗体的Axl结合结构域竞争结合Axl。3.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体，其包含所述5F11VH结构域(SEQIDNO.3)。4.根据权利要求3所述的抗体，其包含所述5F11VL结构域(SEQIDNO.4)。5.一种根据权利要求1-4中任一项所述的抗体的变体，其中所述变体包含一个或多个骨架区和/或一个或多个CDR中的一个或多个氨基酸序列改变。6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体，其以与由所述5F11VH结构域(SEQIDNO.3)和所述1H12VL结构域(SEQIDNO.4)形成的Axl抗原结合位点的亲和力相等或更优的亲和力结合Axl，所述抗体的亲和力和所述抗原结合位点的亲和力是在相同条件下测定的。7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体，其包含scFv抗体分子。8.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体，其包含抗体恒定区。9.根据权利要求8所述的抗体，其包含全抗体。10.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体为结合抗原的抗体片段，如单结构域抗体、Fv、scFv、dsFv、Fd、Fab、F(ab’)2、微型抗体、双抗体、单链双抗体、串联scFv、TandAb、双链抗体、三链抗体、κ(λ)抗体、BiTE、DVD-lg、SIP、SMIP或DART。11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其包含另外的氨基酸，所述氨基酸提供除结合抗原的能力外的其它功能特征。12.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其以不大于6×10-12M的KD结合Axl。13.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体，其以不大于5×10-12M的KD结合Axl。14.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体，其以不低于2×107M-1s-1的k结合结合Axl。15.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体，其以不低于3×107M-1s-1的k结合结合Axl。16.根据权利要求1-12中任一项所述的抗体，其中所述Axl为人Axl。17.根据权利要求1-13中任一项所述的抗体，其特异性结合灵长类Axl。18.根据权利要求1-17中任一项所述的抗体，其：(i)以高于10-3M的KD结合鼠Axl；(ii)以高于10-3M的KD结合人Mer；和/或(iii)以高于10-3M的KD结合人Tyro3。19.根据权利要求1-18中任一项所述的抗体，其中所述抗体为嵌合抗体。20.根据权利要求1-18中任一项所述的抗体，其中所述抗体为人源化抗体。21.根据权利要求1-20中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合：(i)与所述1H12抗体相同的表位，或(ii)与被所述1H12抗体结合的表位重叠的表位。22.根据权利要求1-21中任一项所述的抗体，其中所述抗体在结合细胞表面存在的Axl之后内化。23.根据权利要求1-22中任一项所述的抗体，其任选地经由肽键或接头与可检测标记、酶或毒素缀合。24.根据权利要求23所述的抗体，其中所述毒素选自包含MMAE和MMAF的组。25.根据权利要求23所述的抗体，其中所述可检测标记为FITC。26.一种分离的核酸，其包含编码根据权利要求1-22中任一项所述的抗体或抗体的抗体VH或VL结构域的核苷酸序列。27.一种宿主细胞，其经根据权利要求26所述的核酸转化。28.一种生产抗体或抗体VH或VL结构域的方法，所述方法包括在用于生产所述抗体或抗体VH或VL结构域的条件下培养根据权利要求27所述的宿主细胞。29.根据权利要求28所述的方法，其还包括分离和/或纯化所述抗体或抗体VH或VL可变结构域。30.根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其还包括将所述抗体或抗体VH或VL可变结构域配制成包括至少一种另外的组分的组合物。31.一种获得结合Axl的抗体的方法，所述方法包括通过在所述5F11VH结构域(SEQIDNO.3)的氨基酸序列中添加、缺失、取代或插入一个或多个氨基酸的方式，提供各自为所述5F11VH结构域的氨基酸序列变体的一个或多个VH结构域，任选地将这样提供的一个或多个VH结构域氨基酸序列变体与一个或多个VL结构域组合以提供一个或多个VH/VL组合；和/或通过在所述5F11VL结构域(SEQIDNO.4)的氨基酸序列中添加、缺失、...
【专利技术属性】
技术研发人员：DR米克勒姆，S基普里亚诺夫，LH尼尔森，L艾哈迈德，H豪根，
申请(专利权)人：卑尔根生物股份公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO
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