结合KV1.3的免疫球蛋白制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合Kv1.3的免疫球蛋白，并且更特别地涉及多肽，编码此种多肽的核酸；涉及用于制备此种多肽的方法；涉及组合物并且特别涉及包含此种多肽的药物组合物，所述药物组合物用于预防、治疗或诊断目的。特别地，本发明专利技术的免疫球蛋白抑制Kv1.3的活性。

Immunoglobulin binding KV1.3

The present invention relates to the specific binding of immunoglobulin Kv1.3, and more particularly relates to polypeptides, nucleic acids encoding this polypeptide; relates to a method for preparing the polypeptide; pharmaceutical compositions comprising such compositions and particularly relates to a polypeptide, wherein the pharmaceutical composition for the prevention, treatment or diagnosis. In particular, the immunoglobulin of the present invention inhibits the activity of Kv1.3.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及结合Kv1.3的免疫球蛋白并且更特别地涉及多肽，所述多肽包含一个或多个这样的免疫球蛋白或基本上由其组成(在本文中也分别被称为“本专利技术的免疫球蛋白”和“本专利技术的多肽”)。本专利技术还涉及编码此种多肽的核酸(在本文中也被称为“本专利技术的核酸”；涉及用于制备此种多肽的方法；涉及表达或能够表达此种多肽的宿主细胞；涉及包含此种多肽、核酸和/或宿主细胞的组合物，并且尤其涉及包含此种多肽、核酸和/或宿主细胞的药物组合物；并且涉及多肽、核酸、宿主细胞和/或组合物特别地用于预防和/或治疗目的(如本文中提及的预防和/或治疗目的)的用途。由本文中的进一步描述，本专利技术的其他方面、实施方案、优势和应用将变得清楚。
技术介绍
离子通道是复杂的成孔膜蛋白，其控制离子穿过膜的选择性流出，由此允许电信号转导过程期间离子的快速移动。其存在于所有活细胞的膜中并且通过门控穿过细胞膜的离子流动而对于建立静息膜电位、形成动作电位和其他电信号是关键的。许多通道是门控的(即离子通道孔的开放和关闭)，这使得离子流动仅在响应于特定刺激例如配体结合、机械应力、pH或膜电压的情况下才被触发。因此，离子通道被以此归类。一大类响应于用于通道门控的跨细胞膜电位差的离子通道(例如，K，Na，Ca，HCN和TRP通道)具有若干结构相似性。这些通道被认为由共同的祖先进化而来并且一起被归类为“电压门控类(VGL)离子通道chanome”(Yu等,PharmacolRev57(4):387-95,2005)。其他离子通道，如Cl通道，水通道蛋白和连接蛋白是完全分开进化的并且展示与VGL通道完全不同的结构性质。Kv1.3通道是钾选择性电压门控离子通道，其具有这些电压门控类离子通道的代表性的整体拓扑学。在结构上，Kv1.3以同源四聚构型存在，其中各单体由六个跨膜区段(S1至S6)组成，其中S5-S6区形成孔。这六个跨膜结构域由从外侧可接近的被称为EL1-EL3的三个胞外环互连。所述通道的N-末端和C-末端都位于细胞的胞内侧上并且可以与辅助亚基结合(图1)。第一胞外环EL1连接第一和第二跨膜区段(S1-S2)。由第三和第四跨膜区段(S3-S4)之间的连接环形成的电压感受器的顶部构成第二胞外可接近区域EL2。因为在门控过程期间电压感受器充分移动，所以该潜在表位的构象可能被通道的门控过程改变。最后一个胞外区EL3是孔区，其由四个构成亚基的第五和第六跨膜区段(S5-S6)描绘，其中孔螺旋在通道孔顶部内侧。各跨膜蛋白S1至S6的氨基酸位置由UniProtKB/Swiss-Prot数据库提供。胞外环EL1的氨基酸序列在跨膜区S1后开始并且在S2处终止。胞外环EL2的氨基酸序列在跨膜区S3后开始并且终止于S4处。胞外环EL3的氨基酸序列在跨膜区S5后开始并且终止于S6处。通过该离子通道运输钾离子的机制和其对钾离子的选择性的分子机制描述于Yellen等(QRevBiophys31(3):239-95,1998)，Morais-Cabral等(Nature414(6859):37,2001)，Kurata和Fedida(ProgBiophysMolBiol92(2):185,2006)以及Hoshi和Armstrong(JGenPhysiol141(2):151,2013)中。在生理学上，该通道最初在人胰岛细胞和T淋巴细胞中被鉴定，在所述细胞中，其与钙激活的钾通道一起支持特定亚组的T细胞的激活。特别地，激活的效应器记忆T细胞群体(TEM)中Kv1.3的上调和激活允许钙通过钙释放激活的通道持续地流入到细胞中，这导致信号转导级联和基因调节的起始。阻断所述通道导致膜去极化，其减弱T-细胞刺激后淋巴细胞激活所需的胞内Ca2+水平，并且抑制体内免疫反应。目前，Kv1.3与疾病的相关性已被若干动物和人研究证实，并且其作为治疗在自身免疫的情况中与T细胞相关的疾病(如MS、1型糖尿病或类风湿性关节炎)的靶标的潜力已被广泛研究(TherAdvNeurolDisord6(5):322-36,2013)。Kv1.3离子通道功能的调节物典型地包括来源于植物和毒液的小分子和肽毒素。已经鉴定了若干天然毒素片段并且其被表征为结合Kv1.3的第三胞外(EL3)区，即孔区(Zhu等,MolCellProteomics10(2):M110.002832,2011；Bergeron和Bingham,Toxins4(11):1082-1119,2012)。Kv1.3的该区域被认为是特别重要的，因为通过EL3-结合的扰动可能影响电导。毒素肽的结合在物理上将孔堵塞，由此消除K+离子的流动。然而，因为孔区在Kv1.3家族成员之间是相对保守的，所以这些天然毒素倾向于缺乏对某一家族成员的高特异性。考虑到Kv1.3离子通道在活生物体中的广泛分布，此种对于Kv1.3的特异性的缺乏是对天然毒素用作治疗剂的主要妨碍。制药工业和学术界中的研究者已经研究了相当多的改造尝试以改善此特异性缺点，成功不定(Chi等,Toxicon59(4):529-46,2012；Berkut等,JBiolChem289:14331-14340,2014；Takacs等,PNAS106(52):22211-22216,2009)。此外，每种单个的毒素肽都需要这样的详细的改造，这是耗时且高成本的过程。Dalazatide(之前的ShK-186)是来源于海葵的毒素肽的一个实例，目前其在患有活跃性斑块状银屑病的患者中的阳性的1b期临床结果被报道(http://www.kinetabio.com/autoimmunediseases.html)。紧接着天然毒素肽，还制备了针对离子通道的抗体以试图阻断所述通道的自身功能。虽然抗体由于其特别的特异性而显然是理想的，但是制备功能性阻断抗体却不是容易的。关于此，示例的是缺乏FDA批准的来源于抗体的针对离子通道的治疗剂。目前，已经通过产生与第三胞外环结合的抗体瞄准了至少十一种离子通道(Naylor和Beech,MethodsMolBiol998:245-56,2013)。不幸的是，这些工具抗体通常是多克隆的并且在库中分离功能性单克隆抗体的尝试导致所有活性的丧失。此外，已经注意到了在阻止离子流动方面的有限效力。因为孔区形成朝向选择性过滤器的空腔，所以全尺寸的mAb可能难以接入该区域中以使其直接阻断离子流。一种被描述的抗体似乎阻断所述通道的功能，但是其更多是通过调节通道蛋白翻转来发挥功能(Yang等,PlosOne7(4):e36379,2012)。明显地仍然存在对用作治疗性免疫抑制剂的效力提高的且具有选择性的Kv1.3抑制剂的广泛认可的需要。此外，明显地仍然存在对效力提高的且具有选择性的(除此之外还不破坏保护性免疫反应)的Kv1.3抑制剂的需要。专利技术概述本专利技术提供与现有技术氨基酸序列和抗体相比具有改善的预防、治疗和/或药理学性质(并且还具有其他有利性质(如，例如，提高的易制备性，良好的稳定性，和/或降低的工具成本))的免疫球蛋白。基于大量筛选、表征和组合策略，本专利技术的专利技术人出人意料地观察到识别Kv1.3的第一胞外环EL1上的特定表位的免疫球蛋白展示不同的调节活性，大大改善的种间交叉反应性和精致的选择性本文档来自技高网...

【技术保护点】
特异性结合钾通道3(Kv1.3)的EL1胞外环的免疫球蛋白，其中如在膜片钳测定中确定的，所述免疫球蛋白通过减少或甚至完全抑制钾离子从T细胞的流出来调节Kv1.3的活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.21 NL NL2013661;2014.06.18 US 62/014,023;21.特异性结合钾通道3(Kv1.3)的EL1胞外环的免疫球蛋白，其中如在膜片钳测定中确定的，所述免疫球蛋白通过减少或甚至完全抑制钾离子从T细胞的流出来调节Kv1.3的活性。2.根据权利要求1所述的免疫球蛋白，其中所述免疫球蛋白以以下IC50值减少或抑制钾离子从T细胞的流出：10-7M以下，优选地10-8M以下，更优选地10-9M以下，或甚至10-10M以下。3.根据权利要求1至2中任一项所述的免疫球蛋白，其中所述免疫球蛋白变构地调节和/或抑制Kv1.3的活性。4.根据权利要求1至3中任一项所述的免疫球蛋白，其中相对于其他相关的Kv离子通道家族成员，所述免疫球蛋白对于调节和/或抑制Kv1.3的活性具有超过10倍，超过100倍，优选地超过1000倍的选择性。5.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫球蛋白，其中所述免疫球蛋白在其序列内具有与SEQIDNO:1-64、495、498-513和523-540中任一相比相同数目的氨基酸，并且其中所述免疫球蛋白在位置8和位置106(根据Kabat编号)之间具有的氨基酸序列与SEQIDNO:1-64、495、498-513和523-540中任一相比具有89％以上的序列同一性。6.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫球蛋白，其中所述免疫球蛋白在其序列内具有与SEQIDNO:65-123中任一相比相同数目的氨基酸并且其中所述免疫球蛋白在位置8和位置106(根据Kabat编号)之间具有的氨基酸序列与SEQIDNO:65-123中任一相比具有89％以上的序列同一性。7.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫球蛋白，其基本上由4个框架区(分别为FR1至FR4)和3个互补决定区(分别为CDR1至CDR3)组成，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:181-210；或b)与SEQIDNO:182的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:268-289和SEQIDNO:541-555；或d)与SEQIDNO:269的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:393-415；或f)与SEQIDNO:397的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。8.根据权利要求7所述的免疫球蛋白，其基本上由4个框架区(分别为FR1至FR4)和3个互补决定区(分别为CDR1至CDR3)组成，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:181-210；或b)与SEQIDNO:182的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；并且ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:268-289和SEQIDNO:541-555；或d)与SEQIDNO:269的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；并且iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:393-415；或f)与SEQIDNO:397的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。9.根据权利要求7至8中任一项所述的免疫球蛋白，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:181-210；或b)与SEQIDNO:182的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的G已经变为L或R；-位置2处的L已经变为F、P或I；-位置3处的L已经变为P或F；-位置4处的F已经变为S、L或I；-位置5处的S已经变为I或R；-位置6处的R已经变为C、A、P、V或L；-位置7处的N已经变为H、P、I、M、Y、T或D；-位置8处的S已经变为T、R或I；-位置9处的A已经变为V或T；和/或-位置10处的G已经变为S、R或V；和/或ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:268-289和SEQIDNO:541-555；或d)与SEQIDNO:269的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的R已经变为G或C；-位置2处的I已经变为V、T、S或L；-位置3处的R已经变为G或L；-位置4处的M已经变为S、R、A、E、F、G、H、K、L、P、Q、V、W、Y、I或T；-位置5处的G已经变为V、S或T；-位置7处的S已经变为G、C、D或E；和/或-位置8处的I已经变为T、M或R；和/或iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:393-415；或f)与SEQIDNO:397的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的W已经变为G；-位置3处的E已经变为T、K、G、A或I；-位置4处的G已经变为E或D；-位置5处的F已经变为A、L、V、Y、T或S；-位置6处的Y已经变为F或D；-位置7处的E已经变为G或K；-位置8处的Y已经变为S或H；和/或-位置9处的W已经变为S、G或C。10.根据权利要求9所述的免疫球蛋白，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:181-210；或b)与SEQIDNO:182的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的G已经变为L或R；-位置2处的L已经变为F、P或I；-位置3处的L已经变为P或F；-位置4处的F已经变为S、L或I；-位置5处的S已经变为I或R；-位置6处的R已经变为C、A、P、V或L；-位置7处的N已经变为H、P、I、M、Y、T或D:-位置8处的S已经变为T、R或I；-位置9处的A已经变为V或T；和/或-位置10处的G已经变为S、R或V；并且ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:268-289和SEQIDNO:541-555；或d)与SEQIDNO:269的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的R已经变为G或C；-位置2处的I已经变为V、T、S或L；-位置3处的R已经变为G或L；-位置4处的M已经变为S、R、A、E、F、G、H、K、L、P、Q、V、W、Y、I或T；-位置5处的G已经变为V、S或T；-位置7处的S已经变为G、C、D或E；和/或-位置8处的I已经变为T、M或R；并且iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:393-415；或f)与SEQIDNO:397的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的W已经变为G；-位置3处的E已经变为T、K、G、A或I；-位置4处的G已经变为E或D；-位置5处的F已经变为A、L、V、Y、T或S；-位置6处的Y已经变为F或D:-位置7处的E已经变为G或K；-位置8处的Y已经变为S或H；和/或-位置9处的W已经变为S、G或C。11.根据权利要求7至10中任一项所述的免疫球蛋白，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:181-185；或b)与SEQIDNO:182的氨基酸序列具有2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置6处的R已经变为A或V；和/或-位置9处的A已经变为V；和/或ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:268-271、541和549；或d)与SEQIDNO:269的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置2处的I已经变为L；-位置4处的M已经变为S、Q、A或T；-位置5处的G已经变为S或T；和/或-位置8处的I已经变为T；和/或iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:393-398；或f)与SEQIDNO:397的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置3处的E已经变为T或I；-位置4处的G已经变为E；-位置5处的F已经变为A；和/或-位置8处的Y已经变为H。12.根据权利要求11所述的免疫球蛋白，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:181-185；或b)与SEQIDNO:182的氨基酸序列具有2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置6处的R已经变为A或V；和/或-位置9处的A已经变为V；并且ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:268-271、541和549；或d)与SEQIDNO:269的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置2处的I已经变为L；-位置4处的M已经变为S、Q、A或T；-位置5处的G已经变为S或T；和/或-位置8处的I已经变为T；并且iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:393-398；或f)与SEQIDNO:397的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置3处的E已经变为T或I；-位置4处的G已经变为E；-位置5处的F已经变为A；和/或-位置8处的Y已经变为H。13.根据权利要求1至4或权利要求7至12中任一项所述的免疫球蛋白，其中所述免疫球蛋白选自多肽的组，其中：-CDR1是SEQIDNO:182，CDR2是SEQIDNO:269，并且CDR3是SEQIDNO:397；-CDR1是SEQIDNO:182，CDR2是SEQIDNO:269，并且CDR3是SEQIDNO:394；-CDR1是SEQIDNO:181，CDR2是SEQIDNO:268，并且CDR3是SEQIDNO:393；-CDR1是SEQIDNO:181，CDR2是SEQIDNO:268，并且CDR3是SEQIDNO:395；-CDR1是SEQIDNO:181，CDR2是SEQIDNO:268，并且CDR3是SEQIDNO:396；-CDR1是SEQIDNO:181，CDR2是SEQIDNO:270，并且CDR3是SEQIDNO:393；-CDR1是SEQIDNO:183，CDR2是SEQIDNO:268，并且CDR3是SEQIDNO:393；-CDR1是SEQIDNO:184，CDR2是SEQIDNO:268，并且CDR3是SEQIDNO:393；-CDR1是SEQIDNO:185，CDR2是SEQIDNO:271，并且CDR3是SEQIDNO:398；-CDR1是SEQIDNO:182，CDR2是SEQIDNO:541，并且CDR3是SEQIDNO:394；-CDR1是SEQIDNO:182，CDR2是SEQIDNO:541，并且CDR3是SEQIDNO:397；-CDR1是SEQIDNO:182，CDR2是SEQIDNO:549，并且CDR3是SEQIDNO:394；并且-CDR1是SEQIDNO:182，CDR2是SEQIDNO:549，并且CDR3是SEQIDNO:397。14.根据权利要求1所述的免疫球蛋白，其基本上由4个框架区(分别为FR1至FR4)和3个互补决定区(分别为CDR1至CDR3)组成，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:211-226；或b)与SEQIDNO:214的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:290-309；或d)与SEQIDNO:303的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:416-435；或f)与SEQIDNO:422的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。15.根据权利要求14所述的免疫球蛋白，其基本上由4个框架区(分别为FR1至FR4)和3个互补决定区(分别为CDR1至CDR3)组成，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:211-226；或b)与SEQIDNO:214的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；并且ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:290-309；或d)与SEQIDNO:303的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；并且iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:416-435；或f)与SEQIDNO:422的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。16.根据权利要求14或15中任一项所述的免疫球蛋白，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:211-226；或b)与SEQIDNO:214的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的G已经变为R、A、V、S或K；-位置3处的T已经变为N；-位置4处的F已经变为L；-位置6处的N已经变为S；-位置7处的F已经变为Y；-位置8处的G已经变为A；和/或-位置9处的M已经变为V；和/或ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:290-309；或d)与SEQIDNO:303的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的A已经变为T；-位置2处的I已经变为V；-位置5处的T已经变为S或A；-位置6处的G已经变为N或A；-位置7处的G已经变为S或R；-位置8处的H已经变为R或Y；-位置9处的T已经变为I或K；和/或-位置10处的Y已经变为F；和/或iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:416-435；或f)与SEQIDNO:422的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置4处的F已经变为Y或S；-位置5处的G已经变为D；-位置6处的D已经变为G；-位置7处的G已经变为D；-位置8处的T已经变为A:-位置9处的Y已经变为S；-位置10处的Y已经变为F；-位置12处的Q已经变为E；-位置14处的A已经变为N、T、I或R；-位置17处的D已经变为N或G；和/或-位置18处的F已经变为L。17.根据权利要求16所述的免疫球蛋白，其中：i)CDR1选自由以下组成的组：a)SEQIDNO:211-226；或b)与SEQIDNO:214的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的G已经变为R、A、V、S或K；-位置3处的T已经变为N；-位置4处的F已经变为L；-位置6处的N已经变为S；-位置7处的F已经变为Y；-位置8处的G已经变为A；和/或-位置9处的M已经变为V；并且ii)CDR2选自由以下组成的组：c)SEQIDNO:290-309；或d)与SEQIDNO:303的氨基酸序列具有4、3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置1处的A已经变为T；-位置2处的I已经变为V；-位置5处的T已经变为S或A；-位置6处的G已经变为N或A；-位置7处的G已经变为S或R；-位置8处的H已经变为R或Y；-位置9处的T已经变为I或K；和/或-位置10处的Y已经变为F；并且iii)CDR3选自由以下组成的组：e)SEQIDNO:416-435；或f)与SEQIDNO:422的氨基酸序列具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列，其中-位置4处的F已经变为Y或S；-位置5处的G已经变为D；-位置6处的D已经变为G；-位置7处的G已经变为D；-位置8处的T已经变为A:-位置9处的Y已经变为S；-位置10处的Y已经变为F；-位置12处的Q已经变为E；-位置14处的A已经变为N、T、I或R；-位置17处的D已经变为N或G；和/或-位置18处的F已经变为L。18.根据权利要求1或权利要求14至17中任一项所述的免疫球蛋白，其中所述免疫球蛋白选自多肽的组，其中：-CDR1是SEQIDNO:214，CDR2是SEQIDNO:303，并且CDR3是SEQIDNO:422；-CDR1是SEQIDNO:211，CDR2是SEQIDNO:290，并且CDR3是SEQIDNO:416；-CDR1是SEQIDNO:212，CDR2是SEQIDNO:291，并且CDR3是SEQIDNO:417；-CDR1是SEQIDNO:213，CDR2是SEQIDNO:292，并且CDR3是SEQIDNO:418；-CDR1是SEQIDNO:213，CDR2是SEQIDNO:293，并且CDR3是SEQIDNO:418；-CDR1是SEQIDNO:214，CDR2是SEQIDNO:294，并且CDR3是SEQIDNO:418；-CDR1是SEQIDNO:215，CDR2是SEQIDNO:295，并且CDR3是SEQIDNO:417；-CDR1是SEQIDNO:216，CDR2是SEQIDNO:296，并且CDR3是SEQIDNO:419；-CDR1是SEQIDNO:213，CDR2是SEQIDNO:295，并且CDR3是SEQIDNO:418；-CDR1是SEQIDNO:214，CDR2是SEQIDNO:295，并且CDR3是SEQIDNO:418；-CDR1是SEQIDNO:211，CDR2是SEQIDNO:297，并且CDR3是SEQIDNO:420；-CDR1是SEQIDNO:215，CDR2是SEQIDNO:298，并且CDR3是SEQIDNO:421；-CDR1是SEQIDNO:217，CDR2是SEQIDNO:299，并且CDR3是SEQIDNO:422；-CDR1是SEQIDNO:211，CDR2是SEQIDNO:298，并且CDR3是SEQIDNO:418；-CDR1是SEQIDNO:212，CDR2是SEQIDNO:291，并且CDR3是SEQIDNO:423；-CDR1是SEQIDNO:212，CDR2是SEQIDNO:300，并且CDR3是SEQIDNO:418；-CDR1是SEQIDNO:214，CDR2是SEQIDNO:301，并且CDR3是SEQIDNO:418；-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪亚娜·范霍里克，埃里克·德普拉，弗兰克·卡米尔·德尔菲娜·韦尔东克，维尔勒·德拉诺特，丹尼尔·詹森，弗朗西斯·德康，马克·爱德华·拉巴迪亚，安·米哈伊尔，阿莉莎·K·沃特曼，
申请(专利权)人：埃博灵克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE