用于抗病毒疗法的AXL抑制剂制造技术

技术编号:37136715 阅读:28 留言:0更新日期:2023-04-06 21:37
本公开涉及用于预防和治疗受试者的病毒感染的组合物和方法。特别是,本公开提供了预防或治疗受试者感染冠状病毒的组合物和方法,所述冠状病毒诸如引起疾病COVID

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抗病毒疗法的AXL抑制剂
[0001]早先申请
[0002]本申请要求以下两件申请的优先权:(1)2020年4月8日提交的美国临时申请第63/007019号,和(2)2020年11月4日提交的美国临时申请第63/109393号。优先权申请(1)和(2)的全部内容均在此并入作为参考,用于任何和所有目的,如同本文完全阐述。


[0003]本公开涉及用于预防和治疗受试者的病毒感染的组合物和方法。特别是,本公开提供了预防或治疗受试者感染冠状病毒的组合物和方法,所述冠状病毒诸如引起疾病COVID

19的重症急性呼吸综合征冠状病毒

2(SARS

CoV

2)。

技术介绍

[0004]RNA病毒
[0005]RNA病毒引起野生动物、家养动物和人类的许多疾病。这些病毒在遗传和抗原上是多样的,表现出广泛的组织嗜性和广泛的致病潜力。一些最具致病性的病毒例如杯状病毒的潜伏期很短。病毒复制和毒力因子的表达可能压倒早期的防御机制(Xu,W.,Revue Scient本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗受试者的病毒感染的方法中的AXLi,所述方法包括向所述受试者施用有效量的AXL活性或表达的抑制剂(AXLi)。2.一种用于预防或减少病毒感染的传播的方法中的AXLi,所述方法包括向所述受试者施用有效量的AXL活性或表达的抑制剂(AXLi)。3.一种用于提高自受试者的病毒清除率的方法中的AXLi,所述方法包括向所述受试者施用有效量的AXL活性或表达的抑制剂(AXLi)。4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是冠状病毒感染。5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是甲型勒托病毒感染。6.根据权利要求1至4中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是正冠状病毒感染。7.根据权利要求1至4或6中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是α冠状病毒感染。8.根据权利要求1至4或6中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是β冠状病毒感染。9.根据权利要求1至4或6中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是γ冠状病毒感染。10.根据权利要求1至4或6中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是δ冠状病毒感染。11.根据权利要求1至4、6或8中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是β冠状病毒谱系B感染。12.根据权利要求1至4、6、8或11中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是SARS

CoV感染。13.根据权利要求1至4、6、8或11中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是SARS

CoV

2感染。14.根据权利要求13所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由包含在位置E484处的突变的变体引起,任选地其中所述突变是E484K取代。15.根据权利要求13或14中任一项所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由包含在位置N501处的突变的变体引起,任选地其中所述突变是N501Y取代。16.根据权利要求13至15中任一项所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由包含在位置K417处的突变的变体引起,任选地其中所述突变是K417N或K417T取代。17.根据权利要求13至16中任一项所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由包含在位置L18、L242

244、D80、D215、D614和A701中的一者或多者处的突变的变体引起,任选地其中所述变体包含在每个所述位置处的突变。18.根据权利要求13至16中任一项所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由包含突变L18F、ΔL242

244、D80A、D215G、D614G和A701V中的一者或多者的变体引起,任选地其中所述变体包含所有所述突变。19.根据权利要求13至18中任一项所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由B.1.351变体引起。
20.根据权利要求13所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由B.1.1.7变体引起。21.根据权利要求13所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由P.1变体引起。22.根据权利要求13所述使用的AXLi,其中所述SARS

CoV

2感染由B.1.526变体引起。23.根据权利要求1至4、6或8中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是β冠状病毒谱系C感染。24.根据权利要求1至4、6、8或23中任一项所述使用的AXLi,其中所述病毒感染是MERS

CoV感染。25.根据权利要求1至24中任一项所述使用的AXLi,其中所述AXLi与第二抗病毒剂组合施用。26.根据权利要求25所述使用的AXLi,其中所述第二抗病毒剂选自由以下项组成的组:蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂和细胞进入抑制剂。27.根据权利要求25或26中任一项所述使用的AXLi,其中所述第二抗病毒剂选自由以下项组成的组:利巴韦林、干扰素或两者的组合。28.根据权利要求25所述使用的AXLi,其中所述第二抗病毒剂是瑞德西韦。29.根据权利要求1至28中任一项所述使用的AXLi,其中所述AXLi与抗炎剂组合施用。30.根据权利要求29所述使用的AXLi,其中所述抗炎剂是皮质类固醇。31.根据权利要求29所述使用的AXLi,其中所述抗炎剂是糖皮质类固醇。32.根据权利要求29所述使用的AXLi,其中所述抗炎剂是地塞米松。33.根据权利要求1至32中任一项所述使用的AXLi,其中所述AXLi与免疫抑制剂组合施用。34.根据权利要求33所述使用的AXLi,其中所述免疫抑制剂是IL

6拮抗剂。35.根据权利要求33所述使用的AXLi,其中所述免疫抑制剂是托珠单抗。36.如权利要求1至35中任一项所述的方法,其中所述AXLi和/或第二抗病毒剂包含在药物组合物中,所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂。37.根据权利要求1至36中任一项所述使用的AXLi,其中所述AXLi和/或所述第二抗病毒剂通过吸入施用。38.根据任一前述权利要求所述使用的AXLi,其中所述受试者是人。39.根据任一前述权利要求所述使用的AXLi,其中所述受试者患有病毒感染、怀疑患有病毒感染或处于患有病毒感染的高风险。40.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述受试者是医疗保健专业人员。41.根据权利要求1至40中任一项所述使用的AXLi,其中如果所述受试者感染病毒,则他们处于严重症状的风险。42.根据权利要求1至41中任一项所述使用的AXLi,其中所述受试者患有选自以下的一种或多种合并症:呼吸系统疾病、心血管疾病、糖尿病、高血压、癌症或免疫系统受到抑制。43.根据权利要求42所述使用的AXLi,其中所述受试者患有两种或多种合并症。44.根据权利要求43所述使用的AXLi,其中所述受试者患有三种或多种合并症。45.根据权利要求1至44中任一项所述使用的AXLi,其中所述受试者至少60岁。46.根据权利要求1至45中任一项所述使用的AXLi,其中所述受试者至少70岁。47.根据权利要求1至46中任一项所述使用的AXLi,其中所述受试者至少80岁。
48.根据权利要求1至47中任一项所述使用的AXLi,其中所述受试者为男性。49.根据权利要求1至48中任一项所述使用的AXLi,其中所述受试者的CRP水平为至少30μg/mL。50.根据权利要求1至48中任一项所述使用的AXLi,其中所述受试者的CRP水平为至少50μg/mL。51.根据权利要求1至50中任一项所述使用的AXLi,其中基于具有权利要求39至50的特征中的一者或多者来选择受试者进行治疗。52.根据权利要求1至51中任一项所述使用的AXLi,其中所述AXLi是式(I)的化合物:作为分离的立体异构体或其混合物,或者作为互变异构体或其混合物,或者其药学上可接受的盐或N

氧化物,其中:R1、R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组:氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、

C(O)R8、

C(O)N(R6)R7和

C(=NR6)N(R6)R7;R2和R3各自独立地是含有超过14个环原子的多环杂芳基,其任选地被一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代:氧代、硫代、氰基、硝基、卤代、卤代烷基、烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、

R9‑
OR8、

R9‑
O

R
10

OR8、

R9‑
O

R
10

O

R
10

OR8、

R9‑
O

R
10

CN、

R9‑
O

R
10

C(O)OR8、

R9‑
O

R
10

C(O)N(R6)R7、

R9‑
O

R
10

S(O)
p
R8(其中p是0、1或2)、

R9‑
O

R
10

N(R6)R7、

R9‑
O

R
10
_C(NR
11
)N(R
11
)H、

R9‑
OC(O)

R8、

R9‑
N(R6)R7、

R9‑
C(O)R8、

R9‑
C(O)OR8、

R9‑
C(O)N(R6)R7、

R9‑
N(R6)C(O)OR8、

R9‑
N(R6)C(O)R8、

R9‑
N(R6)S(O)
t
R8(其中t为1或2)、

R9‑
S(O)
t
OR8(其中t是1或2)、

R9‑
S(O)
p
R8(其中p是0、1或2)和

R9‑
S(O)
t
N(R6)R7(其中t是1或2);或者R2是如上文所述含有超过14个环原子的多环杂芳基且R3选自由芳基和杂芳基组成的组,其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代:烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的环烷基烯基、任选地取代的环烷基炔基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂环基烯基、任选地取代的杂环基炔基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、任选地取代的杂芳基烯基、任选地取代的杂芳基炔基、

R
13

OR
12


R
13

OC(O)

R
12


R
13

O

R
14

N(R
12
)2、

R
13

N(R
12
)

R
14

N(R
12
)2、

R
13

N(R
12
)

R
14

N(R
12
)2、

R
13

N(R
12
)2、

R
13

C(O)R
12


R
13

C(O)OR
12


R
13

C(O)N(R
12
)2、

R
13

C(O)N(R
12
)

R
14

N(R
12
)R
13


R
13

C(O)N(R
12
)

R
14

OR
12


R
13

N(R
12
)C(O)OR
12


R
13

N(R
12
)C(O)R
12


R
13

N(R
12
)S(O)
t
R
12
(其中t是1或2)、

R
13

S(O)
t
OR
12
(其中t是1或2)、

R
13

S(O)
p
R
12
(其中p是0、1或2)和

R
13

S(O)
t
N(R
12
)2(其中t是1或2);
或者R3是如上文所述含有超过14个环原子的多环杂芳基且R2选自由芳基和杂芳基组成的组,其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代:烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的环烷基烯基、任选地取代的环烷基炔基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂环基烯基、任选地取代的杂环基炔基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、任选地取代的杂芳基烯基、任选地取代的杂芳基炔基、

R
13

OR
12


R
13

OC(O)

R
12


R
13

O

R
14

N(R
12
)2、

R
13

N(R
12
)

R
14

N(R
12
)2、

R
13

N(R
12
)

R
14

N(R
12
)2、

R
13

N(R
12
)2、

R
13

C(O)R
12


R
13

C(O)OR
12


R
13

C(O)N(R
12
)2、

R
13

C(O)N(R
12
)

R
14

N(R
12
)R
13


R
13

C(O)N(R
12
)

R
14

OR
12


R
13

N(R
12
)C(O)OR
12


R
13

N(R
12
)C(O)R
12


R
13

N(R
12
)S(O)
t
R
12
(其中t是1或2)、

R
13

S(O)
t
OR
12
(其中t是1或2)、

R
13

S(O)
p
R
12
(其中p是0、1或2)和

R
13

S(O)
t
N(R
12
)2(其中t是1或2);R6和R7各自独立地选自由以下项组成的组:氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的环烷基烯基、任选地取代的环烷基炔基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂环基烯基、任选地取代的杂环基炔基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、任选地取代的杂芳基烯基、任选地取代的杂芳基炔基、

R
10

OR8、

R
10

CN、

R
10

NO2、

R
10

N(R8)2、

R
10

C(O)OR8和

R
10

C(O)N(R8)2,或者R6和R7中任一者与它们所连接的共同的氮一起形成任选地取代的N

杂芳基或任选地取代的N

杂环基;每个R8独立地选自由以下项组成的组:氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的环烷基烯基、任选地取代的环烷基炔基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂环基烯基、任选地取代的杂环基炔基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、任选地取代的杂芳基烯基和任选地取代的杂芳基炔基;每个R9独立地选自由以下项组成的组:直接键、任选地取代的直链的或支链的亚烷基链、任选地取代的直链的或支链的亚烯基链和任选地取代的直链的或支链的亚炔基链;每个R
10
独立地选自由以下项组成的组:任选地取代的直链的或支链的亚烷基链、任选地取代的直链的或支链的亚烯基链和任选地取代的直链的或支链的亚炔基链;每个R
11
独立地选自由以下项组成的组:氢、烷基、氰基、硝基和

OR8;每个R
12
独立地选自由以下项组成的组:氢、烷基、烯基、卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、

R
10

OR8、

R
10

CN、

R
10

NO2、

R
10

N(R8)2、

R
10

C(O)OR8和

R
10

C(O)N(R8)2,或者两个R
12
与它们所连接的共同的氮一起形成任选地取代的N

杂环基或任选地取代的N

杂芳基;每个R
13
独立地选自由以下项组成的组:直接键、任选地取代的直链的或支链的亚烷基链和任选地取代的直链的或支链的亚烯基链;并且每个R
14
独立地选自由以下项组成的组:任选地取代的直链的或支链的亚烷基链和任选
地取代的直链的或支链的亚烯基链。64.根据段落1至62中任一项所述使用的AXLi,其中所述AXLi选自由以下项组成的组:1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

(吡咯烷
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
((7

(S)

吡咯烷
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
((7

(R)

吡咯烷
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

吡啶并[2

,3

:6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(3


‑4‑
(4

(吡咯烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N5‑
(7

(吡咯烷
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑1‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N5‑
(7

(S)

吡咯烷
‑1‑


6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
((7S)
‑7‑
(叔丁氧基羰基氨基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

(乙酰胺基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

((2R)
‑2‑
(甲氧基羰基)吡咯烷
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

(4,4



氟哌啶
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

((甲氧基羰基甲基)(甲基)氨基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

((2R)
‑2‑
(羧基)吡咯烷
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

(4

(乙氧基羰基)哌啶
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

(4

(羧基)哌啶
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

((羧甲基)(甲基)氨基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

(4

(乙氧基羰基甲基)哌嗪
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

(4

(羧甲基)哌嗪
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
(7

(吡咯烷
‑1‑
基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑1‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
((7S)
‑7‑
氨基

6,7,8,9




5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

1H

1,2,4

三唑

3,5

二胺;1

(6,7

二氢

5H

苯并[6,7]环庚[1,2

c]哒嗪
‑3‑
基)

N3‑
((7s)
‑7‑
(二(环丙基甲基)氨基)

6,7,8,9

四氢

5H

苯并[7]轮烯
‑2‑
基)

【专利技术属性】
技术研发人员:JB洛伦斯W莫里
申请(专利权)人:卑尔根生物股份公司
类型:发明
国别省市:

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