【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金属酶抑制剂化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2010年4月24日提交的美国临时专利申请第61/327，663号的权益，其全部教导并入本文以作参考。
技术介绍
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物系统内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子引入到酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。所有表征过的酶中超过三分之一的酶是金属酶。金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。已经认识到，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂显著地降低酶活性。自然界在不需要酶活性的时期采用相同的策略来使某些金属酶的活性降低。例如，蛋白质TIMP (金属蛋白酶的组织抑制剂)与多种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，并由此抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用了相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑和伏立康唑含有1-(1，2，4_三唑)基团，该基团与目标酶羊毛留醇脱甲基酶的活性位点中的血红素铁结合，并由此使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。在临床上安全有效的金属酶抑制剂的设计中，针对具体的靶标和临床适应症使用最适当的金属结合基团是重要的。如果利用结合弱的金属结合基团，效力可能不是最理想的。另一方面，如果利用结合非常紧密的金属结合基团，对靶标酶的选择性相对于对相关金属酶的选择性可能不是最理想的。缺乏最佳选择性可能由于...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.24 US 61/327,6631.种式(I)的化合物、或其盐、溶剂合物、水合物或前药，其中:2.权利要求1所述的化合物，其中R1是氟。3.权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。4.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。5.权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。6.权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。7.权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被O、1、2或3个独立的氟取代的苯基。8.权利要求1所述的化合物，其中R4是2，4-二氟苯基。9.权利要求1所述的化合物，其中R5是H。10.权利要求1所述的化合物，其中R5是氨基取代的酰基。11.权利要求1所述的化合物，其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R5 是 H。12.权利要求1所述的化合物，其中: 各个独立为氰!基、齒代烧基、烧氧基、齒素、齒代烧氧基，且 η为I或2。13.权利要求11所述的化合物，其中: 各个&独立地为氰1基、齒代烧基、烧氧基、齒素、齒代烧氧基，且 η为I。14.权利要求1所述的化合物，其是以下之一: 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)节臆(I)；·2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇⑵； 3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)节臆(3)； 2_(2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(4-异丙氧基苯基)卩比唳-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(4); 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-1- (5- (4-氟苯基)吡啶-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(5)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(7)； 1-(5- (3-氣苯基)批P定 _2_ 基)_2_ (2, 4- 二氣苯基)-1，1- 二氣-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇⑶； 1-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(9)； 2_ (2，4_ 二氣苯基)-1- (5- (2，5_ 二氣苯基)批卩定-2-基)-1, 1- 二氣-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(10)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙 -2-醇(11)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1_ 二氟-1-(5-(4-(2, 2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基)批啶-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)批唳~2~基)丙-2_醇3-氨基丙酸酯(13)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇2-氨基乙酸酯盐酸盐(14)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-吡唑-3-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15)； 2-(2, 4- 二氣苯基)-1，1- 二氣-1-(5-(4-氣苯基)卩比唳-2-基)-3-(1Η_1, 2, 4- 二唑-1-基)丙-2-醇(16)；2_ (2, 4- 二氣苯基)-1, 1-二氣 _3_ (1Η-1, 2, 4- 二唑-1-基)-1- (5- (4- (2, 2, 2- 二氣乙氧基)苯基)卩比唳~2~基)丙_2_醇(17)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-1，2，4-三唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)苯基)卩比唳~2~基)丙-2-醇(18)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-1，2，3-三唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)； 2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (2Η-四唑-1-基)-1- (5- (4- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)卩比唳~2~基)丙-2_醇(20)； 2- (2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (2Η-四唑-1-基)-1- (5- (3-(氟苯基)卩比唳~2~基)丙-2-醇(21)；2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-1, 2，3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)卩比唳_2_基)丙-2-醇(23)； 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(24)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (3-异丙基苯基)卩比唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1- (5- (3，4- 二氟苯基)批 P定 ~2~ 基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)； 1-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)卩比唳-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(27)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)卩比唳~2~基)丙-2-醇(28) ο15.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物通过与金属形成一种或多种以下类型的化学相互作用或化学键而获得金属酶亲和性:σ键、共价键、配位共价键、离子键、η键、δ键、或反馈键相互作用。16.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物与金属结合。17.权利要求1-14中 任一项所述的化合物，其中所述化合物与铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钥、或铜结合。18.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自细胞色素Ρ450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶类。19.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶η、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶的酶。20.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17- α羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)、醛固酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶ρ、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素Ρ4502Α6、d-alad-ala连接酶、多巴胺β -羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-双加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VI1、释放酶、维甲酸羟化酶(CYP26)、TNF- α转化酶(TACE )、UDP- (3-0- (R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1 (VAP-1)、和维生素D羟化酶(CYP24)的酶。21.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为与金属结合。22.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为与铁、锌、血红素铁、猛、镁、硫化铁簇、镍、钥、或铜结合。23.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为抑制选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶类。24.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为抑制选自4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶η、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51 )、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶的酶。25.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制(或识别为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。26.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物识别为具有针对靶标酶的活性范围和针对靶标外酶的 活性范围(例如，白色念珠菌MIC〈0.02 μ g/mL且对于CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4，IC50>16 μ Μ)。27.种抑制金属酶活性的方法，包括使权利要求1-14中任一项所述的化合物与金属酶接触。28.权利要求27所述的方法，其中所述接触在体内。29.权利要求27所述的方法，其中所述接触在体外。30.权利要求27所述的方法，其中所述金属酶包括金属原子，所述金属原子是铁、锌、血红素铁、猛、镁、硫化铁簇、镍、钥、或铜。31.权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是选自细胞色素Ρ450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶类中的成员。32.权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)。33.权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶η、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶。34.权利要求27所述的方法，其中所述金属酶是1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-a羟化酶/17，20-裂解酶(0￥ 17)、醛固酮合酶(0￥ 1182)、氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员：WJ胡克斯特拉，RJ肖茨英格尔，SW拉弗蒂，
申请(专利权)人：威尔金制药有限公司，
类型：
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