金属酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术描述了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这些金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金属酶抑制剂化合物
技术介绍
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金属酶。金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。已经良好意识到，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大大降低酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP（金属蛋白酶的组织抑制剂）与多种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，从而抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中已经使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑（fluconazole）和伏立康唑（voriconazole）含有1-(1,2,4-三唑)基团，其与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使该酶失活。另一个实例包括结合锌的氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是结合锌的羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的靶标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如细胞色素P4502C9（CYP2C9）、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合造成的。这一点的另一个例子是在许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法是意义重大的。杀菌剂是作用于保护和治愈植物免受农业相关真菌造成的损害的天然或合成来源的化合物。通常，没有在所有情况下均可用的单一的杀菌剂。因此，正在研究制造可能具有更好的性能、更容易使用且成本更低的杀菌剂。本公开内容涉及以下所示的式I的化合物及其衍生物、和其作为杀菌剂的用途。本公开内容的化合物可以针对子囊菌纲（ascomycetes）、担子菌纲（basidiomycetes）、半知菌纲（deuteromycetes）和卵菌纲（oomycetes）提供保护。
技术实现思路
本专利技术涉及化合物（例如在本文所述化合物中的任意者）、调节金属酶活性的方法以及治疗疾病、病症或其症状的方法。上述方法可以包括本文的化合物。一方面是式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地为H、烷基、硝基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、卤代环烷基、炔基、卤代炔基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R6、-C(O)-烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、C(O)H、CH=N-O-烷基、-CH=N-O-芳基烷基；R4是芳基、杂芳基、或环烷基，其任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是烷基、卤代烷基、环烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R6是烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R7是H、烷基、-Si(R8)3、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2或任选地被氨基取代的-C(O)-烷基；R8独立地为烷基或芳基；R9独立地为H、烷基、卤素或卤代烷基；且X是O或S。另一方面是一种控制处于因病原体而患病的风险中的植物中病原体诱导的疾病的方法，包括使植物和邻近植物的区域之一与式I或其盐、溶剂化物、水合物或前药的组合物接触，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地为H、烷基、硝基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、卤代环烷基、炔基、卤代炔基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R6、-C(O)-烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、C(O)H、CH=N-O-烷基、-CH=N-O-芳基烷基；R4是芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是烷基、卤代烷基、环烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R6是烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R7是H、烷基、-Si(R8)3、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2或任选地被氨基取代的-C(O)-烷基；R8独立地为烷基或芳基；R9独立地为H、烷基、卤素或卤代烷基；且X是O或S。其他方面是本文任意通式的化合物，其中：MBG是任选取代的四唑基或任选取代的三唑基；R1是氟；R2是氟；R1和R2是氟；R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基；R4是任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基；R4是任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基；R4是2,4-二氟苯基；R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基；R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基烷基；R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基烷基；R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基；R5是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基或吡唑基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R9是H；R9是卤素；MBG是1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基、4H-1,2,4-三唑-4-基或1H-1,2,4-三唑-1-基；MBG是1H-四唑-1-基或2H-四唑-2-基；MBG是4H-1,2,4-三唑-4-基或1H-1,2,4-三唑-1-基；其中：R1是氟；R2是氟；R4是2,4-二氟苯基；且R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基；其中：R1是氟；R2是氟；R4是2,4-二氟苯基；且R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基；其中：R1是氟；R2是氟；R4是2,4-二氟苯基；且R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基烷基；其中：R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苄基。其中：R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的-CH2-杂芳基。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.19 US 61/498,570;2012.03.16 US 61/611,8971.一种组合物，包括式I的化合物或其盐和农业可接受的载体，所述组合物还包括选自氟环唑、戊唑醇、氟喹唑、粉唑醇、叶菌唑、腈菌唑、环唑醇、丙硫菌唑和丙环唑的唑类杀菌剂，其中：MBG是1-四唑基或1-(1,2,4-三唑基)；R1是卤素；R2是卤素；R3独立地为H、氰基、卤代烷基、C1-8烷氧基、卤素、C1-8卤代烷氧基、环烷基、CH＝N-O-烷基、-CH＝N-O-CH2Ph；R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；R5是烷基、卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、苯基、杂芳基、苯基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R7是H；R9独立地为H；且X是O或S，其中“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基；“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3～8元单环或7～14元双环体系，其中非芳族环具有一定的不饱和度；“杂芳基”是指若为单环则具有1～4个环杂原子、若为双环则具有1～6个杂原子、或者若为三环则具有1～9个杂原子的芳族5～8元单环、8～12元双环、或11～14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳。2.一种治疗或预防植物中或植物上的金属酶介导的疾病或病症的方法，包括使式I的化合物或其盐与植物或种子接触，其中：MBG是1-四唑基或1-(1,2,4-三唑基)；R1是卤素；R2是卤素；R3独立地为H、氰基、卤代烷基、C1-8烷氧基、卤素、C1-8卤代烷氧基、环烷基、CH＝N-O-烷基、-CH＝N-O-CH2Ph；R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；R5是烷基、卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、苯基、杂芳基、苯基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R7是H；R9独立地为H；且X是O或S，其中“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基；“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3～8元单环或7～14元双环体系，其中非芳族环具有一定的不饱和度；“杂芳基”是指若为单环则具有1～4个环杂原子、若为双环则具有1～6个杂原子、或者若为三环则具有1～9个杂原子的芳族5～8元单环、8～12元双环、或11～14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳。3.一种抑制植物上的微生物中的金属酶的活性的方法，包括使式I的化合物或其盐与植物或种子接触，其中：MBG是1-四唑基或1-(1,2,4-三唑基)；R1是卤素；R2是卤素；R3独立地为H、氰基、卤代烷基、C1-8烷氧基、卤素、C1-8卤代烷氧基、环烷基、CH＝N-O-烷基、-CH＝N-O-CH2Ph；R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；R5是烷基、卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、苯基、杂芳基、苯基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R7是H；R9独立地为H；且X是O或S，其中“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基；“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3～8元单环或7～14元双环体系，其中非芳族环具有一定的不饱和度；“杂芳基”是指若为单环则具有1～4个环杂原子、若为双环则具有1～6个杂原子、或者若为三环则具有1～9个杂原子的芳族5～8元单环、8～12元双环、或11～14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳。4.一种治疗或预防植物中或植物上的真菌疾病或病症的方法，包括使式I的化合物或其盐与植物或种子接触，其中：MBG是1-四唑基或1-(1,2,4-三唑基)；R1是卤素；R2是卤素；R3独立地为H、氰基、卤代烷基、C1-8烷氧基、卤素、C1-8卤代烷氧基、环烷基、CH＝N-O-烷基、-CH＝N-O-CH2Ph；R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；R5是烷基、卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、苯基、杂芳基、苯基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R7是H；R9独立地为H；且X是O或S，其中“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基；“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3～8元单环或7～14元双环体系，其中非芳族环具有一定的不饱和度；“杂芳基”是指若为单环则具有1～4个环杂原子、若为双环则具有1～6个杂原子、或者若为三环则具有1～9个杂原子的芳族5～8元单环、8～12元双环、或11～14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳。5.一种治疗或预防植物中或植物上的真菌生长的方法，包括使式I的化合物或其盐与植物或种子接触，其中：MBG是1-四唑基或1-(1,2,4-三唑基)；R1是卤素；R2是卤素；R3独立地为H、氰基、卤代烷基、C1-8烷氧基、卤素、C1-8卤代烷氧基、环烷基、CH＝N-O-烷基、-CH＝N-O-CH2Ph；R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；R5是烷基、卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、苯基、杂芳基、苯基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R7是H；R9独立地为H；且X是O或S，其中“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基；“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3～8元单环或7～14元双环体系，其中非芳族环具有一定的不饱和度；“杂芳基”是指若为单环则具有1～4个环杂原子、若为双环则具有1～6个杂原子、或者若为三环则具有1～9个杂原子的芳族5～8元单环、8～12元双环、或11～14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳。6.一种组合物，包括式I的化合物或其盐和农业可接受的载体，还包括选自肟菌酯、唑菌胺酯、肟醚菌胺、氟嘧菌酯和嘧菌酯的嗜球果伞素杀菌剂，其中：MBG是1-四唑基或1-(1,2,4-三唑基)；R1是卤素；R2是卤素；R3独立地为H、氰基、卤代烷基、C1-8烷氧基、卤素、C1-8卤代烷氧基、环烷基、CH＝N-O-烷基、-CH＝N-O-CH2Ph；R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；R5是烷基、卤代烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、苯基、杂芳基、苯基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R7是H；R9独立地为H；且X是O或S，其中“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基；“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3～8元单环或7～14元双环体系，其中非芳族环具有一定的不饱和度；“杂芳基”是指若为单环则具有1～4个环杂原子、若为双环则具有1～6个杂原子、或者若为三环则具有1～9个杂原子的芳族5～8元单环、8～12元双环、或11～14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳。7.根据权利要求5所述的方法，其中R1是氟。8.根据权利要求5所述的方法，其中R2是氟。9.根据权利要求5所述的方法，其中R1和R2是氟。10.根据权利要求5所述的方法，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。11.根据权利要求5所述的方法，其中R4是2,4-二氟苯基。12.根据权利要求5所述的方法，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。13.根据权利要求5所述的方法，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基烷基。14.根据权利要求5所述的方法，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基烷基。15.根据权利要求5所述的方法，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基。16.根据权利要求5所述的方法，其中：R1是氟；R2是氟；R4是2,4-二氟苯基；且R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。17.根据权利要求5所述的方法，其中：R1是氟；R2是氟；R4是2,4-二氟苯基；且R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基。18.根据权利要求5所述的方法，其中：R1是氟；R2是氟；R4是2,4-二氟苯基；且R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基烷基。19.根据权利要求18所述的方法，其中：R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苄基。20.根据权利要求5所述的方法，其中：R1是氟；R2是氟；R4是2,4-二氟苯基；且R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的-CH2-杂芳基。21.根据权利要求5所述的方法，其中：R1是氟；R2是氟；R4是2,4-二氟苯基；且R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的-CH2-CF2-苯基。22.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物是以下中的一种：1-(5-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(1)；1-(5-(2,4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(3)；1-(5-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基氧基)苯甲腈(5)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(6)；1-(5-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(7)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(8)；4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(9)；4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(10)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-苯氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(11)；或2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(12)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(乙烯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(14)；4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)甲基)-3-氟苯甲腈(15)；4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(17)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((2,2,2-三氟乙基)硫代)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(19)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(21)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)；1-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(23)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(24)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·J·胡克斯特拉，C·M·耶茨，R·J·肖茨英格尔，M·洛索，Z·A·巴肯，M·萨伦伯杰，
申请(专利权)人：威尔金制药有限公司，
类型：
国别省市：