金属酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术描述了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这类金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金属酶抑制剂化合物相关申请的交叉引用该申请要求2012年1月20日提交的美国临时申请第61/589,076号的权益，其全部内容引入本文以供参考。
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金属酶。金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。人们公认，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大大降低了酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)在多种基质金属蛋白酶的活性位点中与锌离子结合，从而抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中已经使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-三唑)基团，其与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的目标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合造成的。这一点的另一个例子是许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。
技术实现思路
本专利技术涉及调节金属酶活性的化合物(例如在本文所述化合物中的任意者)、方法以及治疗疾病、病症或其症状的方法。上述方法可以包括本文的化合物。式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；R4是杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R7是烷基或环烷基；R8是烷基或卤代烷基；且n是0、1、2或3。式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R7是烷基或环烷基；R8是烷基或卤代烷基；且n是0、1、2或3。式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基、NHC(＝O)CF3、OCF2C(＝O)OR7(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R7是烷基或环烷基；R8是烷基或卤代烷基；且n是0、1、2或3。式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基(例如吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、N-烷基哌啶子基)；R4是杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是H、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R6是H、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R7是烷基或环烷基；R8是烷基或卤代烷基；且n是0、1、2或3。式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；R1是卤素；优选地，R1是氟；R2是卤素；优选地，R2是氟；优选地，R1和R2是氟；R3独立地是H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基、NHC(＝O)CF3、或OCF2C(＝O)OR7；R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是-P(O)(OH)2或-CH2-O-P(O)(OH)2；R6是氢、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R7是氢、烷基或环烷基；R8是氢、烷基或卤代烷基；n是0、1、2或3；且优选地，n是1、2或3。式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物或其盐，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地是环烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、硫代烷基、羟基、卤代硫代烷基、硫氰酸根、S(O)2R7、硝基、C(＝O)CF3、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、氨基、环氨基；R4是芳基、杂芳基或环烷基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是H、‑P(O)(OH)2、‑CH2‑O‑P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的‑C(O)烷基；R6是卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R7是烷基或环烷基；R8是烷基或卤代烷基；且n是0、1、2或3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.20 US 61/589,0761.一种式I的化合物或其盐，其中：MBG是四唑基；R1是卤素、或烷基；R2是卤素、或烷基；R3独立地是C(＝O)CF3、C(＝O)NR7R8、吗啉代、或NHC(＝O)CF3；R4是苯基，任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；R5是H、-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R6是H；R7是H、或烷基；R8是H、或烷基；且n是1、2或3；其中烷基在所有情况下是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基且R2是氟。10.根据权利要求1所述的化合物，其是下列之一：1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(33)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(36)；N-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(37)；4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(42)。11.一种式I的化合物或其盐，其中：MBG是四唑基；R1是卤素；R2是卤素；R3是卤代烷氧基；R4是苯基，任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；R5是-P(O)(OH)2；R6是氢；R7是氢、或烷基；R8是氢、或烷基；且n是0、1、2或3；其中烷基在所有情况下是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基；且烷氧基在所有情况下是指-OR取代基，其中R是C1-8烷基、C3-8烯基或C3-8炔基。12.一种式I的化合物或其盐，其中：MBG是四唑基；R1是卤素、或烷基；R2是烷基；R3独立地是卤代烷基、卤素、或卤代烷氧基；R4是苯基，任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；R5是H、-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R6是H；R7是H、或烷基；R8是H、或烷基；且n是0、1、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·J·胡克斯特拉，R·J·肖茨英格尔，S·W·拉弗蒂，
申请(专利权)人：威尔金制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US