金属酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术描述了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这类金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金属酶抑制剂化合物
技术介绍
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金属酶。金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。人们公认，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大大降低了酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)在多种基质金属蛋白酶的活性位点中与锌离子结合，从而抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中已经使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-三唑)基团，其与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使该酶失活。另一个实例包括结合锌的氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰酶的抑制剂中。另一个实例是结合锌的羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的靶标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合而造成的。这一点的另一个例子是在许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。
技术实现思路
本专利技术涉及化合物(例如在本文所述化合物中的任意者)、调节金属酶活性的方法以及治疗疾病、病症或其症状的方法。上述方法可以包括本文的化合物。应理解以下关于优选的可变选择所讨论的本专利技术的实施方式可以是单独的，或与本专利技术的一个或多个实施方式、或优选的可变选择进行结合，就如同各种组合明确列于本文。式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：R1为卤素；R2为卤素；各个R3独立地为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、羟基、氨基、-NR6R9、-SR10、-C(O)R10、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基、-C(O)NR6R7、-CH(OH)-卤代烷基、任选取代的烷基、羟基烷基、任选取代的烷氧基烷基、异氰基、环烷基氨基羰基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的芳基烷基硫基、卤代烷基硫基、任选取代的芳基烷基磺酰基、任选取代的芳基烷基亚磺酰基、任选取代的杂芳基烷氧基、或卤代烷基羰基；n为0、1、2或3；R4为任选地被0、1、2或3个独立的R8取代的芳基；R5为H、烷基、磷酸基(phosphato)、亚磷酸基、烷氧基磷酸基、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R6独立地为H或烷基；R7独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、或任选取代的芳基烷基；各个R8独立地为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或卤代烷氧基；各个R9独立地为H、烷基、-C(O)烷基、-C(O)H、-C(O)卤代烷基、或任选取代的卤代烷基；各个R10独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基；Ar2为R11为任选取代的苯基、任选取代的烷基、任选取代的噻吩基、吡咯基、呋喃基、任选取代的吡啶基、-CH(OH)-烷基、-CH(OH)-卤代烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并呋喃基、杂环烷基、或R12为R4、-C(O)R4、-C(O)R7、-SO2R4；MBG为任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基。另一方面是式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：R1为卤素；R2为卤素；各个R3独立地为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、羟基、氨基、-NR6R9、-SR10、-C(O)R10、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基、-C(O)NR6R7、-CH(OH)-卤代烷基、任选取代的烷基、羟基烷基、任选取代的烷氧基烷基、异氰基、环烷基氨基羰基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的芳基烷基硫基、卤代烷基硫基、任选取代的芳基烷基磺酰基、任选取代的芳基烷基亚磺酰基、任选取代的杂芳基烷氧基、任选取代的芳基硫代烷基、或卤代烷基羰基；n为0、1、2或3；R4为任选地被0、1、2或3个独立的R8取代的芳基；R5为H、烷基、磷酸基、亚磷酸基、烷氧基磷酸基、或任选地被1或2个氨基取代的-C(O)烷基；R6独立地为H或烷基；R7独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、或任选取代的芳基烷基；各个R8独立地为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或卤代烷氧基；各个R9独立地为H、烷基、-C(O)烷基、-C(O)H、-C(O)卤代烷基、任选取代的芳基烷基、或任选取代的卤代烷基；各个R10独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基；Ar2为R11为任选取代的苯基、任选取代的烷基、任选取代的噻吩基、吡咯基、呋喃基、任选取代的吡啶基、-CH(OH)-烷基、-CH(OH)-卤代烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并呋喃基、杂环烷基、或R12为R4、-C(O)R4、-C(O)R7、-SO2R4；MBG为任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基。另一方面是本文通式的化合物，其中R1为氟。另一方面是本文通式的化合物，其中R2为氟。另一方面是本文通式的化合物，其中R1和R2为氟。另一方面是本文通式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的R8取代的苯基。另一方面是本文通式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。另一方面是本文通式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。另一方面是本文通式的化合物，其中R4为2,4-二氟苯基。另一方面是本文通式的化合物，其中R5为H。另一方面是本文通式的化合物，其中R5为氨基取代的酰基。另一方面是本文通式的化合物，其中R5为任选地被1或2个氨基取代的-C(O)烷基。另一方面是本文通式的化合物，其中R5为磷酸基。另一方面是本文通式的化合物，其中：R1为氟；R2为氟；R4为2,4-二氟苯基；R5为H；Ar2为且M本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，其中：R1为卤素；R2为卤素；各个R3独立地为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、羟基、氨基、‑NR6R9、‑SR10、‑C(O)R10、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基、‑C(O)NR6R7、‑CH(OH)‑卤代烷基、任选取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、异氰基、环烷基氨基羰基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的芳基烷基硫基、卤代烷基硫基、任选取代的芳基烷基磺酰基、任选取代的芳基烷基亚磺酰基、任选取代的杂芳基烷氧基、任选取代的芳基硫代烷基、或卤代烷基羰基；n为0、1、2或3；R4为任选地被0、1、2或3个独立的R8取代的芳基；R5为H、烷基、磷酸基、亚磷酸基、烷氧基磷酸基、或任选地被1或2个氨基取代的‑C(O)烷基；R6独立地为H或烷基；R7独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、或任选取代的芳基烷基；各个R8独立地为氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或卤代烷氧基；各个R9独立地为H、烷基、‑C(O)烷基、‑C(O)H、‑C(O)卤代烷基、任选取代的芳基烷基、或任选取代的卤代烷基；各个R10独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基；Ar2为R11为任选取代的苯基、任选取代的烷基、任选取代的噻吩基、吡咯基、呋喃基、任选取代的吡啶基、‑CH(OH)‑烷基、‑CH(OH)‑卤代烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并呋喃基、杂环烷基、或R12为R4、‑C(O)R4、‑C(O)R7、‑SO2R4；MBG为任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基、或任选取代的吡唑基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.11 US 61/569,279;2012.09.14 US 61/701,3701.式(I)的化合物，其中：R1为氟；R2为氟；各个R3独立地为卤代烷基；卤素；任选地被独立的卤素、氰基、卤代烷氧基、烷基氨基羰基、烷基、或卤代烷基取代的苯基烷氧基；或-CH(OH)-卤代烷基；n为0、1、2或3；R4为2,4-二氟苯基；R5为H；Ar2为R11为苯基；MBG为四唑基，其中在所有情况下“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。2.如权利要求1所述的化合物，其中：MBG为1-四唑基。3.如权利要求2所述的化合物，其中：n为1或2。4.如权利要求2所述的化合物，其中：n为1。5.如权利要求1所述的化合物，其为以下之一：2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(1)；1-(5-((4-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(3)；2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((2,4-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(5)；4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(7)；4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(8)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(9)；1-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(21)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(22)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(24)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)；1-(5-((4-(二氟甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)；2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((2,6-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(36)；2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((3,4-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(37)；1-(5-((4-(1,1-二氟乙基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(39)；1-(5-((4-氯-3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)；1-(5-((4-(二氟甲基)-3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(64)；2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(67)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(90)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-(4-氟苄氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(93)；1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(99)；3-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(100)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(101)；4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(102)；3-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈(103)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(3-(三氟甲氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·J·胡克斯特拉，C·M·耶茨，
申请(专利权)人：威尔金制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US