金属酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术描述了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这类金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。

Metallo enzyme inhibitor compound

The present invention describes compounds having metal enzyme modulating activity, and methods for treating diseases, conditions, or symptoms mediated by such enzymes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金属酶。金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。人们公认，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大大降低了酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP（金属蛋白酶的组织抑制剂）在多种基质金属蛋白酶的活性位点中与锌离子结合，从而抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中已经使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑（fluconazole）和伏立康唑（voriconazole）含有1-(1,2,4-三唑)基团，其与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的目标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如细胞色素P4502C9（CYP2C9）、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合造成的。这一点的另一个例子是许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。杀真菌剂是作用于保护和治愈植物免于农业相关真菌造成的损害的天然或合成来源的化合物。通常，没有在所有情况下均可用的单一的杀真菌剂。因此，正在研究制造可以具有更好的性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂。本公开内容涉及以下所示的式I的化合物及其衍生物、和其作为杀真菌剂的用途。本公开内容的化合物可以针对子囊菌纲（ascomycetes）、担子菌纲（basidiomycetes）、半只菌纲（deuteromycetes）和卵菌纲（oomycetes）提供保护。
技术实现思路
本专利技术涉及调节金属酶活性的化合物（例如在本文所述化合物中的任意者）、方法以及治疗疾病、病症及其症状的方法。上述方法可以包括本文的化合物。控制处于由病原体引发疾病的风险中的植物中的病原体诱导疾病的方法包括使植物和与植物邻近的区域之一与式I的组合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药接触，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂芳基、羟基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、-C(O)芳基、-CH(OH)(芳基)、-CH2(芳基)、-CH2(杂芳基)、-CF2(芳基)、-CF2(杂芳基)、-CH2O(芳基)、-CH2O(杂芳基)、-CH2S(O)x(芳基)和环氨基，其中烷基、烯基、环烷基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基、-C(O)芳基、-CH(OH)(芳基)、-CH2(芳基)、-CH2(杂芳基)、-CF2(芳基)、CF2(杂芳基)、-CH2O(芳基)、-CH2O(杂芳基)、-CH2S(O)x(芳基)和环氨基中的每一个可以任选地被1、2或3个独立的R7取代；R4是芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R8取代；R5独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代硫代烷基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R11、环烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；R6独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代硫代烷基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R11、环烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；每个R7独立地为氰基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；每个R8独立地为氰基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素或卤代烷氧基；R9是H、卤素或卤代烷基；R10是H、烷基、-Si(R12)3、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R11独立地为烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R12独立地为烷基或芳基，x独立地为0、1或2。一个方面是式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基；R1是卤素；R2是卤素；R3独立地为H、烷基、烯基、杂芳基、氰基、卤代烷基、卤素，其每一个可以任选地被1、2或3个独立的R7取代；R4是任选地被0、1、2或3个独立的R8取代的芳基；R5独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基；R6独立地为H、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基；且每个R7独立地为氰基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；每个R8独立地为氰基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素或卤代烷氧基；R9是H、卤素或卤代烷基。在其他方面，化合物是本文通式的任意化合物：其中MBG是四唑基、三唑基、噁唑基、嘧啶基、噻唑基或吡唑基，其每一个任选地被1、2或3个独立的R7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物或其盐，其中：MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基；R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；R3独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂芳基、羟基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、-C(O)苯基、-CH(OH)(芳基)、-CH2(芳基)、-CH2(杂芳基)、-CF2(芳基)、-CF2(杂芳基)、-CH2O(芳基)、-CH2O(杂芳基)、-CH2S(O)x(芳基)和环氨基，其中烷基、烯基、环烷基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基、-C(O)苯基、-CH(OH)(芳基)、-CH2(芳基)、-CH2(杂芳基)、-CF2(芳基)、CF2(杂芳基)、-CH2O(芳基)、-CH2O(杂芳基)、-CH2S(O)x(芳基)和环氨基中的每一个可以任选地被1、2或3个独立的R7取代；R4是芳基、杂芳基、或环烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R8取代；R5独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代硫代烷基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R11、环烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；R6独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代硫代烷基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R11、环烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；每个R7独立地为氰基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；每个R8独立地为氰基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素或卤代烷氧基；R9是H、卤素或卤代烷基；R10是H、烷基、-Si(R12)3、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；R11独立地为烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R12独立地为烷基或芳基；x独立地为0、1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.19 US 61/498,571;2011.07.08 US 61/505,949;1.一种式I的化合物或其盐，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑
基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基；
R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R3独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂芳基、羟基烷基、氰基、
卤代烷基、卤素、-C(O)苯基、-CH(OH)(芳基)、-CH2(芳基)、-CH2(杂
芳基)、-CF2(芳基)、-CF2(杂芳基)、-CH2O(芳基)、-CH2O(杂芳基)、
-CH2S(O)x(芳基)和环氨基，其中烷基、烯基、环烷基、杂芳基、羟基
烷基、卤代烷基、-C(O)苯基、-CH(OH)(芳基)、-CH2(芳基)、-CH2(杂
芳基)、-CF2(芳基)、CF2(杂芳基)、-CH2O(芳基)、-CH2O(杂芳基)、
-CH2S(O)x(芳基)和环氨基中的每一个可以任选地被1、2或3个独立
的R7取代；
R4是芳基、杂芳基、或环烷基，其每一个任选地被0、1、2或3
个独立的R8取代；
R5独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤代烷
氧基、卤代硫代烷基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R11、环烷基、
-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；
R6独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤代烷
氧基、卤代硫代烷基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R11、环烷基、
-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；
每个R7独立地为氰基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、
芳氧基、杂芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O
烷基；
每个R8独立地为氰基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤素或卤代烷

\t氧基；
R9是H、卤素或卤代烷基；
R10是H、烷基、-Si(R12)3、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2、或任
选地被氨基取代的-C(O)烷基；
R11独立地为烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R12独立地为烷基或芳基；
x独立地为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或
3个独立的R8取代的苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或
3个独立的卤素取代的苯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或
3个独立的氟取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是2,4-二氟苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是卤素。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是任选地被1、2或3
个独立的R7取代的杂芳基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R3是被1、2或3个独立的R7取代的烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R3是被1、2或3个独立的R7取代的烯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R3是卤素。
14.根据权利要求1所述的化合物，其是以下化合物之一：
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（1）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇
（2）；
(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)
吡啶-3-基)丙烯腈（3）；
(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)
吡啶-3-基)丙烯酸乙酯（4）；
3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡
啶-3-基)丙酸乙酯（5）；
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟
乙氧基)丙-1-烯基)吡啶-2-基)丙-2-醇（6）；
(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)
吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮（7）；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡
啶-3-基)丁-2-酮（8）；
1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟

\t-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（9）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（10）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇
（11）；
1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（12）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（13）；
1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（14）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-3-(1H-
四唑-1-基)丙-2-醇（15）；
2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（16）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙基)
吡啶-2-基)丙-2-醇（17）；
1-(5-环丙基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)
丙-2-醇（18）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶
-2-基)丙-2-醇（19）；
1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（20）；
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（21）；
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（22）；
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(1H-四唑
-1-基)丙-2-醇（23）；
1-(4-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（24）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)
丙-2-醇（25）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（26）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙
-2-醇（27）；
1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟
-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（28）；
1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-
基)丙-2-醇（29）；
1-(6'-氯-[3,3'-联吡啶]-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑
-1-基)丙-2-醇（30）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(6'-氟-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(1H-四唑
-1-基)丙-2-醇（31）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(5-甲氧基苯硫-2-基)吡啶-2-
基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（32）；
1-(5-(5-(二氟甲基)苯硫-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟
-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（33）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(5-(三氟甲基)苯
硫-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇（34）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(6'-(三氟甲基)-[3,3'-
联吡啶]-6-基)丙-2-醇（35）；
1-(5-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-
四唑-1-基)丙-2-醇（36）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-
基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（37）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(噻唑-2-基)吡啶
-2-基)丙-2-醇（38）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙基)
吡啶-2-基)丙-2-醇（39）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-环丙基吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-

\t基)丙-2-醇(40）；
2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡
啶-3-基)硫代)乙酸甲酯（41）；
(E)-1-(5-(3-(1H-四唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯
基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（42）；
(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)
吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇（43）；
3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡
啶-3-基)丙-1-醇（44）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙
氧基)丙基)吡啶-2-基)丙-2-醇（45）；
(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)
吡啶-3-基)丁-3-烯-2-醇（46）；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡
啶-3-基)丁-2-醇（47）；
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-
基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（48）；
(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-
基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（49）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)-3-(1H-
四唑-1-基)丙-2-醇（50）；
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二
氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（51）；
(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二
氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（52）；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-
四唑-1-基)丙-2-醇（53）；
(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶
-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（54）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-异丙氧基丙基)吡啶-2-
基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（55）；
1-(5-(2-氯嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-
四唑-1-基)丙-2-醇（56）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羟
基乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇（57）；
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·J·胡克斯特拉，S·W·拉弗蒂，C·M·耶茨，R·J·肖茨英格尔，M·洛索，M·萨伦伯杰，
申请(专利权)人：威尔金制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US