泛素特异性蛋白酶7的选择性和可逆性抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I’)的喹唑啉-4-酮化合物，其制备过程和其用途。此类化合物作为泛素特异性蛋白酶，特别是USP7的选择性和可逆性抑制剂是有效的而用于治疗如癌症、神经退行性疾病、炎性病症和病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】泛素特异性蛋白酶7的选择性和可逆性抑制剂本专利技术涉及泛素特异性蛋白酶的新的选择性和可逆的抑制剂的发现，其制备过程和其治疗用途。泛素特异性蛋白酶(USP)是属于去泛素化酶(DUB)家族的半胱氨酸蛋白酶。泛素-蛋白酶体系统的失调已经牵涉于多种人类疾病的发病机理，包括癌症(Hoeller等人NatRevCancer2006，6(10)，776-788)，神经退行性疾病(Rubinsztein，Nature2006，443(7113)，780-786)和病毒感染(Gao&LuoCanJPhysiolPharmacol2006，84(1)，5-14)。在多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗上蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)的市场成功，已经建立起该系统作为癌症治疗的有效靶标(Adams，NatRevCancer2004，4(5)，349-360)。有前途的替代物靶向蛋白酶体本身将会干扰上游泛素共轭/去共轭机制，以产生更特异性的，低毒性抗癌剂。单和多泛素化可以通过特异性切割泛素的羧基端的异肽键的去泛素化酶被逆转。泛素特异性蛋白酶和泛素羧基端水解酶(UCH)酶是DUB家族的最佳表征成员(Komander等人Nat.Rev.Mol.CellBiol.2009，10(8)，550-63；Nijman等人Cell2005，123(5)，773-786)。UCH被认为是优先切割小蛋白质底物及主要是参与泛素的加工和回收利用，但其具体功能仍然知之甚少。USP构成DUB的最大亚家族，有超过60个成员。其从特定的蛋白质底物中去除泛素，因此防止了其靶向蛋白酶体或调节其亚细胞定位和激活(Daviet&Colland，Biochimie2008，90(2)，270-83)。基于其蛋白酶活性及参与多种人类疾病，USP正在成为泛素调节机制的药理干预的潜在靶标(Colland，BiochemSocTrans2010，38，137-43)。USP7(泛素特异性蛋白酶7)/HAUSP(疱疹相关泛素特异性蛋白酶)是USP家族的135kDa蛋白。USP7已被证明与病毒蛋白质相互作用，所述病毒蛋白质如ICP0(VMW110)、刺激病毒裂解周期的起始的单纯疱疹病毒立即早期基因(Everett等人，JVirol73，1999，417-426)、和EBNAl(EB核抗原-1，Epstein-BarrNuclearAntigen-1)(Holowaty等人，JBiolChem2003，278，29987-29994和47753-47761)。人类蛋白质，如p53和p53的主要E3连接酶，MDM2，也被鉴定为USP7的伴侣和底物(Cummins等人Nature2004，486，Cummins&Vogelstein，CellCycle，2004，3，689-692；Li等人MolCell2004，13，879-886；Li等人Nature2002，416，648-653)。更广泛地，USP7可以使不同的靶标去泛素化，所述靶标包括Mdm2和p53，且此类后期靶标的网络去泛素化(netdeubiquitination)最终决定了功能性p53的水平。与最近的报道一致的是USP7沉默也已显示出通过促进Mdm2降解以增加稳态p53的水平。最近显示出TSPYL5调节USP7和p53的结合，所述TSPYL5是通过与p53竞争结合至USP7上的相同区域而潜在参与乳腺癌形成的蛋白质(Epping等人，NatCellBiol.2011，13(I)：102-8)。最近，通过产生组成性的高p53水平，USP7的上调和下调均被证明抑制体外结肠癌细胞的增殖和体内肿瘤的生长(Becker等人CellCycle2008，7(9)，1205-13)。USP7还通过Bmil/Mel18的稳定以改变p16INK4a肿瘤抑制因子的水平(Maertens等人，EmboJ.201029,2553-2565)。USP7还稳定其它参与基因组完整性/调节的蛋白质，如DNMT1DNA甲基化酶和Claspin衔接子(Du等人，ScienceSignaling2010，3(146)：ra80；Faustrup等人，J.CellBiol.2009,184(1)：13-9)。重要地是，USP7和DNMT1的丰度在人结肠癌中相互关联，所述DNMT1为参与维持涉及发育和癌症的基因沉默所需的表观基因甲基化的蛋白质(Du等人，ScienceSignaling，2010，3(146)：ra80)。USP7还被证明在人细胞中使著名的肿瘤抑制因子基因PTEN去泛素化，从而引起PTEN的核输出及其之后的失活(Song等人，Nature2008,455(7214)，813-7)。更重要的是，已首次报道了在前列腺癌中的USP7的过表达，且该过表达与肿瘤的侵袭性直接相关(Song等人，Nature2008，455(7214)，813-7)。USP7还被证明在人细胞中使FOXO4去泛素化，从而引起FOXO4的核输出及其之后的失活；因此激活了致癌的PI3K/PKB信号转导通路(vanderHorst等人，NatCellBiol.2006，8，1064-1073)。最后，USP7在p53介导的细胞应答中对多种类型的应激，如DNA损伤和氧化应激，起到重要作用(Marchenko等人,EmboJ.200726，923-934，Meulmeester等人MolCell2005，18，565-576.，vanderHorst等人，NatCellBiol.2006，8，1064-1073)。已报道了包含多肽部分P1-Gly-p3-Ser的USP7蛋白质结合的合成抑制剂，其中P1是谷氨酸残基或带有非极性侧链的氨基酸，且P3是甘氨酸残基或带有非极性侧链的氨基酸(WO2006072048)。与USP7沉默相关的表型以及USP7和必须病毒蛋白质和致癌通路(诸如p53/Mdm2和PI3K/PKB通路)之间的已知关系强烈暗示了以小分子抑制剂靶向USP7可能有助于癌症和病毒性疾病的治疗(Sippl等人，FutureOncology2011，7，619-32)。针对USP7的抑制剂最近被报道(Colland等人MolecularCancerTherapeutics2009，8，2286-95和EP1749822和PCT/EP2011/050523.2)。然而，迄今，似乎还未有特异性和可逆性的USP7小分子抑制剂的报道。根据第一个目的，本专利技术涉及一种式(I)化合物：其中·每一个R1是相同的或不同的，每一个R1选自由卤素、R、OR、NRR、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR’、NO2、(C1-C6)亚烷基-OR、(C1-C6)亚烷基-NRR’、(C1-C6)亚烷基-CO2R、(C1-C6)亚烷基-CONRR’、-O-(C1-C6)亚烷基-CO2R、-O-(C1-C6)亚烷基-CONRR’、CO2-(C1-C6)亚烷基-OR、CO2-(C1-C6)亚烷基-NRR’、C(O)NH-(C1-C6)亚烷基-OR、C(O)NH-(C1-C6)亚烷基-NRR’、OCF3、SO2R、SO3H、SO2NRR’、NHSO2R、R10C≡CR11、(R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
‑一种式(I’)化合物：其中·每一个R1是相同的或不同的，R1选自由卤素、R、OR、NRR’、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR’、NO2、(C1‑C6)亚烷基‑OR、(C1‑C6)亚烷基‑NRR’、(C1‑C6)亚烷基‑CO2R、(C1‑C6)亚烷基‑CONRR’、‑O‑(C1‑C6)亚烷基‑CO2R、‑O‑(C1‑C6)亚烷基‑CONRR’、CO2‑(C1‑C6)亚烷基‑OR、CO2‑(C1‑C6)亚烷基‑NRR’、CONH‑(C1‑C6)亚烷基‑OR、CONH‑(C1‑C6)亚烷基‑NRR’、OCF3、SO2R、SO3H、SO2NRR’、NHSO2R、R10C≡CR11、(R10)(R11)C＝C(R11)2、(C1‑C6)亚烷基‑COR、NHCOR、或被至少一个杂原子间断的(C1‑C6)烷基组成的组，所述杂原子优选地选自O、N或S，优选O；·L1是任选地被＝O、CN、C(O)R、C(O)OR、或C(O)NRR’中的一种或多种取代的直链或支链(C1‑C6)亚烷基、或直链或支链CH2(C1‑C6)亚烷基，其中后一种(C1‑C6)亚烷基任选地被卤素、OR、NRR’或CF3中的一种或多种取代；·q是0、1、2、3或4；·X’是CR7；·R7是OR、卤素、直链或支链(C1‑C6)烷基‑OR、C(O)OR、C(O)NRR’、CN、OR9、NRR’或SR；·n是0、1或2；·p是1、2或3；·R3、R4、R8’和R8各自是相同的或不同的，R3、R4、R8’和R8选自由H、直链或支链(C1‑C6)烷基、卤素、OH、‑O‑(C1‑C6)烷基、NRR’、CN、CF3、OR、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’组成的组；·A选自由以下组成的组：‑‑C(O)‑；‑‑C(O)NH‑；‑SO2‑；或‑SO2N‑；·L2是直链或支链(C1‑C6)亚烷基‑O或任选地被选自O、NR或S的至少‑个杂原子间断的直链或支链(C1‑C6)亚烷基和/或任选地被：R、OR、NRR’、(C1‑C6)烷基‑OR、(C1‑C6)烷基‑NRR’、OC(O)R、NHC(O)R、NHC(O)NRR’、CN、C(＝NH)NHOR取代的直链或支链(C1‑C6)亚烷基；·R6选自由芳基、杂芳基、环烷基、杂环、H组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环是单环的或多环的，且任选地被直链或支链(C1‑C6)烷基、卤素、NRR’、CN、CF3、OR、＝O、C(O)R、C(O)OR、NHC(O)R、OC(O)R、直链或支链(C2‑C6)亚烯基或C(O)NRR’中的一种或多种取代；·每一个R和R’是相同的或不同的，每一个R和R’独立地选自H、直链或支链(C1‑C6)烷基、环烷基、芳基、芳族或非芳族杂环、直链或支链‑(C1‑C6)烷基‑芳基或直链或支链‑(C1‑C6)烷基‑杂环，其中所述杂环是芳族或非芳族；任选地被或不被OH、CO2H、C(O)NH2、NH2取代；·R9选自由‑C(O)R、‑C(O)NHR、‑C(O)OR、‑C(O)CH2‑NRR’、‑C(O)‑CH2‑CH2‑CO2R、‑C(O)‑CH2‑SO3H、‑C(O)‑(C5H4N)、‑PO3H2、或它们的离子化形式组成的组；·R10独立地选自键、直链或支链(C1‑C6)烷基；·R11独立地选自氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基或芳基，所述烷基或芳基任选地被OH、NH2、C(O)OH或C(O)NH取代；或它们的药学上可接受的盐或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或互变异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.02 EP 11306096.61.一种式(I’)化合物：其中■每一个R1是相同的或不同的，R1选自由卤素、或直链或支链-O-(C1-C6)烷基组成的组；■L1是CH2；■q是0、1或2；■X’是CR7；■R7是OH；■n是2；■p是2；■R3、R4、R8’和R8是H；■A是:-C(O)-；■L2是任选地被选自O、N或S的至少一个杂原子间断的直链或支链(C1-C6)亚烷基；■R6选自由芳基、杂芳基、环烷基、杂环、H组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环是单环的或多环的，且任选地被直链或支链(C1-C6)烷基、卤素、NRR’、CN、CF3、OR、C(O)R、C(O)OR、NHC(O)R、OC(O)R、或C(O)NRR’中的一种或多种取代；■每一个R和R’是相同的或不同的，每一个R和R’独立地选自H、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳族或非芳族杂环、直链或支链-(C1-C6)烷基-芳基或直链或支链-(C1-C6)烷基-杂环,其中所述杂环是芳族或非芳族；其中：环烷基是具有3至10个碳原子的非芳族单环或多环的烃环；芳基是具有6至14个碳原子的芳族单环或多环的烃环系；杂环是饱和、部分不饱和或不饱和的非芳族的稳定的3元至14元的单环、双环或多环，其中环中的至少一个成员是杂原子，所述杂环是被取代的或未被取代的；杂芳基是5元至14元芳族杂单环、双环或多环；或它们的药学上可接受的盐或它们的外消旋体、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，除了下列以外-q是0，L1是CH2，X’是CR7且R7是OH，A是C＝O，L2是C2H4且R6是-q是1，R1是7位的Cl，L1是CH2，X’是CR7且R7是OH，A是C＝O，L2R6是CH(CH2CH3)2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L2是直链或支链C1-C6(亚烷基)或直链或支链-[C1-C6(亚烷基)]-O-。3.根据权利要求1所述的化合物，其中L2是直链或支链C1-C6(亚烷基)。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6选自由芳基、杂芳基、环烷基或H组成的组，其中所述芳基、杂芳基或环烷基任选地被卤素、直链或支链O-(C1-C6)烷基取代。5.根据权利要求1或2所述的化合物，选自由下列组成的组：3-({4-羟基-1-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰基]哌啶-4-基}甲基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮3-({1-[2-(3-氟苯氧基)乙酰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮3-{[4-羟基-1-(2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]甲基}-6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮3-{[4-羟基-1-(2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮4-羟基-1-([2-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰基]哌啶-4-基}甲基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮7-氯-3-{[1-(3-环戊基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮3-{[1-(3-环戊基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮7-氯-3-{[4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮3-{[4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮7-氯-3-({4-羟基-1-[2-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰基]哌啶-4-基}甲基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮3-({4-羟基-1-[3-(噻吩-2-基)丙酰基]哌啶-4-基}甲基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮3-{[1-(2-苄基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮3-{[1-(2-苄基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-7-氯-3,4-二氢喹唑啉-4-酮或它们的药学上可接受的盐或它们的外消旋体、非对映异构体、对映异构体或互变异构体。6.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项的化合物的方法，包括式(II)化合物与式(III)化合物反应其中R1、R8、R3、R4、R8’、R6、L1、L2、X’、A、q、n、p是如在权利要求1至4中任一项所定义的，Y是离去基团。7.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项的化合物的方法，包括式(IV)化合物与式(V)化合物反应其中R1、R8、R8’、R3、R4、R6、L1、L2、X、q、n、p是如在权利要求1至4中任一项所定义的，Y是选自环氧基、卤素、活化OH的离去基团。8.一种药物组合物，其包含式(I’)化合物其中■每一个R1是相同的或不同的，R1选自由卤素、或直链或支链-O-(C1-C6)烷基组成的组；■L1是CH2；■q是0、1或2；■X’是CR7；■R7是OH；■n是2；■p是2；■R3、R4、R8’和R8是H；■A是:-C(O)-；■L2是任选地被选自O、NR或S的至少一个杂原子间断的直链或支链(C1-C6)亚烷基；■R6选自由芳基、杂芳基、环烷基、杂环、H组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环是单环的或多环的，且任选地被直链或支链(C1-C6)烷基、卤素、NRR’、CN、CF3、OR、＝O、C(O)R、C(O)OR、NHC(O)R、OC(O)R、直链或支链(C2-C6)亚烯基或C(O)NRR’中的一种或多种取代；■每一个R和R’是相同的或不同的，每一个R和R’独立地选自H、直链或支链(C1-C6)烷基、环烷基、芳基、芳族或非芳族杂环、直链或支链-(C1-C6)烷基-芳基或直链或支链-(C1-C6)烷基-杂环,其中所述杂环是芳族或非芳族；任选地被或不被OH、CO2H、C(O)NH2、NH2取代；其中：环烷基是具有3至10个碳原子的非芳族单环或多环的烃环；芳基是具有6至14个碳原子的芳族单环或多环的烃环系；杂环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的非芳族的稳定的3元至14元单环、双环或多环，其中环中的至少一个成员是杂原子，所述杂环是被取代的或未被取代的；杂芳基是5元至14元芳族杂单环、双环或多环；或它们的药学上可接受的盐或它们的外消旋体、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克·科兰德，玛丽伊迪丝·古德尔，
申请(专利权)人：海布里詹尼克斯股份公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR