用作泛素特异性蛋白酶7的选择性抑制剂的酰氨基吖啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及泛素特异性蛋白酶的新的选择性抑制剂、该抑制剂的制备方法及其医疗用途的发现。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及泛素特异性蛋白酶的新的选择性抑制剂、该抑制剂的制备方法及其医疗用途的发现。
技术介绍
泛素特异性蛋白酶(USP)是属于去泛素化酶(deubiquitinylation enzyme,DUB) 家族的半胱氨酸蛋白酶。泛素-蛋白酶系统的失调已涉及到很多人类疾病的发病机制，包括癌症(Hoeller等,Nat Rev Cancer 2006,6 (10), 776-788)、神经退行性障石寻(Rubinsztein,Nature 2006,443(7113) ,780-786)和病毒性疾病(Gao & Luo Can J Physiol Pharmacol 2006,84(1),5-14)。用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂Veiciide::v (硼替佐米(bortezomib))在市场上的成功使得该系统成为癌症治疗的有效祀标(Adams, Nat RevCancer 2004，4 (5)，349-360)。对于将蛋白酶体本身作为靶标的一种有希望的替代方式可能是干扰上游泛素的结合/解离机制以产生特异性更高、且毒性更小的抗癌试剂。去泛素化酶可逆转单泛素本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.13 EP 10172844.2;2010.01.15 US 61/295,399;1.ー种式(I)的化合物，或其互变异构体，和/或其药学上可接受的盐2.根据权利要求I所述的化合物，其中k= 1，且Rk是卤素。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n’是1，且n是2。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中 X如权利要求I 3中任ー项所定义的，且Y选自-(CIV ) pNRaRb,5.根据权利要求I 2和4中任一项所述的化合物，其中 n' = l，n = 2 或 3; X如权利要求I 4中任ー项所定义的，且Y选自-(CT/ )pNRaRb、6.根据权利要求1、2、4和5中任一项所述的化合物，其中 n’ = l,n = 2 或 3; X选自H、烷基、芳基、-烷基芳基，其中所述烷基和/或芳基可选择地被卤素、烷基、CN、CF3> OR、NRR’、COR、COOR、CONRR’ 取代； 且，Y 选自-(CT2’ )pNRaRb、-(CHT)r-芳基和7.根据权利要求I 6中任一项所述的化合物，或其互变异构体，和/或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下通式8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸[1-(3-甲基-苄基)_哌啶_4_基甲基]-酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸(I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸(2- 二丙基氨基-乙基)_酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸[2- ( 丁基-乙基-氨基)-乙基]-酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸[3-(苄基-乙基-氨基)-丙基]-酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸(3- 二丙基氨基-丙基)_酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸(2- 二乙基氨基-乙基)_酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸(3-吡咯烷_1_基-丙基)_酰胺、9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸[3- (2，6- 二甲基-哌啶-I-基)-丙基]-酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸(3- 二乙基氨基-丙基)_酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸(2- 二甲基氨基-乙基)-酰胺、 氮杂环庚烷-I-基-(9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-基)-甲酮、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸[3-(4-丙基-哌嗪-I-基)_丙基]_酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸[3-(苄基-甲基-氨基)-丙基]-酰胺、 9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-I-基)_丙基]_酰胺、 [1，4']联哌啶基-I'-基-(9-氯-5，6，7，8-四氢-吖啶-3-基)-甲酮、 9-氯-N-(3-(2-甲基哌啶-I-基)丙基)_5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-(2-(I-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吖啶_3_甲酰胺、 9-氯-N-(3-(吡咯烷-I-基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-(3-(吡咯烷-I-基甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-(4-(吡咯烷-I-基甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-((I-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)_5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-((l-4-N，N-二甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-((哌啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N- (3-羟基-3-苯基-2-吡咯烷-I-基甲基丙基)-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 N-(2-(氮杂环庚烷-I-基)乙基)-9-氯-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-(2-(哌啶-I-基)乙基)-5，6，7，8-四氢吖啶_3_甲酰胺、 (9-氯-5，6，7，8-四氢吖啶-3-基)(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-I-基)甲酮、 (9-氯-5，6，7，8-四氢吖啶-3-基)(4-(1-甲基哌啶_4_基)哌嗪-I-基)甲酮、 (9-氯-5，6，7，8-四氢吖啶-3-基)(哌啶-I-基)甲酮、 N-((I-苄基哌啶-4-基)甲基)-9-氯-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-((I-(3-苯基丙基)哌啶-4-基)甲基)_5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N-((I-苯乙基哌啶-4-基)甲基)-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 9-氯-N- (5- ( 二乙基氨基)戊烷-2-基)-5，6，7，8-四氢吖啶-3-甲酰胺、 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗曼·洛佩斯，弗雷德里克·科兰德，
申请(专利权)人：海布里詹尼克斯股份公司，
类型：发明
国别省市：