吡唑并喹啉类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种吡唑并喹啉类化合物及其用途。本发明专利技术以吡唑并喹啉环为母体，并对其适当的化学修饰得到一系列吡唑并喹啉类化合物。经初步体外筛选发现：本发明专利技术所提供的吡唑并喹啉类化合物对包括人宫颈癌细胞株（HeLa）、人肺癌细胞株（A549），人结肠癌细胞株（HCT116）、人白血病细胞株（K562）以及人乳腺癌细胞株（MCF-7）等多种肿瘤细胞株均有不同程度的增殖抑制作用，且多数化合物对5种肿瘤细胞的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA、或与之相当。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种吡唑并喹啉类化合物及其用途。
技术介绍
在真核生物体内，DNA链围绕组蛋白形成核小体，核小体反复缠绕形成染色质，进一步浓缩形成染色体。核小体组蛋白碱性较强且高度保守，末端富含特定赖氨酸和精氨酸残基，他们在体内以乙酰化和去乙酰化状态平衡存在，这种可逆的乙酰化过程在调控基因表达中具有重要作用。特定赖氨酸残基的e氨基酸乙酰化后，正电荷被中和，与带负电的DNA之间的亲合作用力减弱，染色体处于松弛状态，利于各种转录因子与DNA靠近，从而激活各种基因表达，其中包括多种抑癌基因。组蛋白的这种乙酰化和去乙酰化过程是由两种作用功能相反的酶组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)所控制的。 研究发现，多种肿瘤细胞中均存在组蛋白去乙酰化酶的过表达，而抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，可以提高组蛋白乙酰化水平，进而诱发一系列特定细胞的反应，例如细胞凋亡、分化和增殖抑制等，这表明组蛋白去乙酰化酶是潜在的癌症治疗靶标，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)则有望成为潜在的抗肿瘤药物。根据与酵母的同源性关系，人源组蛋白去乙酰化酶可以分为四类，其中I、II和IV类为Zn2+依赖型，III类为NAD依赖型。目前，多种以I、II类组蛋白去乙酰化酶为靶标的小分子抑制剂被应用于抗肿瘤活性研究之中。这些组蛋白去乙酰化酶抑制剂主要包括羟肟酸类、苯酰胺类、大环类、短链脂肪酸类等，目前，各系列抑制剂均有化合物进入临床前或临床研究阶段。其中，SAHA和 FK228 (Drugs of Today, 2009, 45，787)先后在 2006 年和 2009 年获得美国 FDA 批准治疗表皮T淋巴细胞肿瘤，这进一步证实抑制组蛋白去乙酰化酶是治疗癌症的有效策略。除了癌症治疗以外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂还可用于多种其他疾病的治疗，如炎症(Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2011，2011，523481)、哮喘(Journal of Asthma, 2012, 49, 121)、神经退行性疾病(Current PharmaceuticalDesign, 2009, 15，3940)、心血管疾病(Pharmacol. Res. 2010, 62，3)、肥胖糖尿病等代谢性疾病(Immunology and Cell Biology, 2012，90，39)等。虽然不同类别的组蛋白去乙酰化酶抑制剂结构各不相同，但大多数抑制剂可用共同的药效团模型来描述，主要包括锌离子螯合区(ZBN)，链接区(Link)和表面识别区(Cap)0对于羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其锌离子螯合区主要是羟肟酸部分；链接区可以是饱和或不饱和脂肪链，也可以是芳香基团；表面识别区主要是一些疏水基团，可以酶表面的疏水口袋相互作用。近年来，多种I和II类组蛋白去乙酰化酶的晶体结构发表，这也为设计新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及研究抑制剂的作用机制提供了基础。尽管目前已经有较多的组蛋白去乙酰化酶抑制剂被合成并申请了专利(ExpertOpinion on Therapeutic Patents, 2009, 19, 1727),但从目前临床的结果来看,其抗肿瘤疗效还有待提高，药效更好、副作用更小、药代动力学特性更好的化合物仍有待发现，临床上也需要更多可供选择的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本专利技术由此而来。
技术实现思路
本专利技术一个目的在于，提供一种新颖的吡唑并喹啉类化合物。本专利技术所述的吡唑并喹啉类化合物，为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡唑并喹啉类化合物，为式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐：式Ⅰ中，R1为C3～C10的芳环基或杂芳环基，取代的C3～C10的芳环基或杂芳环基，C1～C6的直链或支链的烷基，或由六元芳环基取代的C1～C6的直链或支链的烷基；R2,R3和R4分别独立选自：H、C1～C4的直链或支链的烷基或环烷基、或苯基取代的C1～C4的直链或支链的烷基中一种，或R2,R3和氮构成含氮、或含氮和氧的杂环，或R3,R4,氮和L构成含氮杂环；L为H或m为1或2；n为0或1，且L为H时，n为0；其中，所述取代的C3～C10的芳环基或杂芳环基的取代基选自：C1～C4的直链或支链的烷基，C1～C4的直链或支链的含氟烷基，C1～C4的直链或支链的烷氧基，或卤素中一种或二种以上；所述杂芳环基的杂原子为N或/和S，杂原子数为1～2。FDA00002513298100011.jpg,FDA00002513298100012.jpg

【技术特征摘要】
1.一种吡唑并喹啉类化合物，为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐2.如权利要求I所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1为C1 C6的直链或支链的烷基，由苯基取代的C1 C3的直链或支链的烷基，萘基，五元或六元的芳环基或杂芳环基，或取代的五元或六元的芳环基或杂芳环基； 其中，所述取代的五元或六元的芳环基或杂芳环基的取代基选自=C1 C4的直链或支链的烷基，C1 C4的直链或支链的含氟烷基，C1 C4的直链或支链的烷氧基，或卤素中一种或二种以上。3.如权利要求2所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1为C1 C5的直链或支链的烷基，由苯基取代的C1 C2的直链或支链的烷基，萘基，五元或六元的杂芳环基，六元芳环基，取代的五元或六元的杂芳环基，或取代的六元芳环基。4.如权利要求2所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1是苯基，苄基，对氟苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，间甲基苯基，邻甲基苯基，3，4- 二甲基苯基，I-或2-萘基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，正戊基，吡啶基，三氟甲基取代的吡啶基，或噻唑基。5.如权利要求I所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R2,R3和R4分别独立选自=HX1 C4的直链或支链的烷基或环烷基、或苯基取代的C1 C4的直链或支链的烷基中一种，或R2，R3和N构成五元或六元的含氮、或含氮和氧的杂环，或R3，R4, N和L构成六元的含氮杂环。6.如权利要求5所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R2，R3和R4分...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓卫平，刘建文，安娜，梁倩男，吴迪，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：