式的化合物I，如在以下示出和在本文定义：(I)其药学上可接受的盐、合成、中间体、制剂、和用其治疗疾病的方法，包括治疗癌症，诸如至少部分地由RON、MET或ALK中的至少一种所引发的肿瘤。该摘要不是本发明专利技术的限制。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠双环激酶抑制剂本申请要求美国申请号61/334734(2010年5月14日提交)的权益，其通过引用以其整体并入本文。
和
技术介绍
本专利技术至少部分地涉及癌症治疗、某些化合物、和用所述化合物治疗肿瘤和癌症的方法。RON(受体酪氨酸激酶(recepteur d’origine nantais))是受体酪氨酸激酶,其是MET原癌基因家族的一部分。它通过结合到其天然配体MSP被激活，并经过PI3K和MAPK通路进行信号传导。RON可以通过机理诸如受体的过度表达和/或组成性活性剪接变体的存在，在癌症中失调。已经显示抑制RON导致增殖、细胞凋亡的诱导的减少并影响细胞转移。RON过度表达在各种人癌症中观察到，并且显示伴随着疾病进展的增加的表达。·MET (也已知为Met、c_Met、cMet)是受体酪氨酸激酶，其是由50kDaa-亚基和145kDa运-亚基组成的异源二聚体蛋白(Maggiora 等人,J. CellPhysiol. , 173:183 - 186, I997)。它通过结合到其天然配体HGF (肝细胞生长因子，也知道为分散因子)上被激活，并且经过PI3K和MAPK通路进行信号传导。MET可以通过机理诸如自分泌/旁分泌HGF激活、受体的过度表达、和/或激活突变的存在，在癌症中失调。MET的显著表达在各种人肿瘤诸如结肠癌、肺癌、前列腺癌(包括骨转移)、胃癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌及恶性黑色素瘤(Maulik 等人,Cytokine&Growth Factor Reviews, 13:41-59, 2002)中观察到。MET也在动脉粥样硬化和肺纤维化中涉及。抑制MET可以引起细胞的运动性、增殖和转移的降低，例如在 Chemical&Engineering News2007, 85 (34), 15-23 中综述。在多种癌中已经检测到MET升高表达，包括在肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、胰腺癌、头和颈部、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾、神经胶质瘤、黑色素瘤、以及一些肉瘤中。参见Christensen 等人，Cancer Letters, 225 (I) 1 - 26 (2005) ; Comoglio 等人，Nature ReviewsDrug Disc.，7(6) :504-516(2008)。MET基因扩增和得到的过度表达已经在胃和结肠直肠癌中报道。Smolen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(7) :2316-2321 (2006) ;Zeng 等人，Cancer Letters, 265 (2) : 258-269 (2008)。一起考虑，MET原癌基因在人癌症中起作用，并且其过度表达与不佳预后相关。在临床前异种移植物系统中对于小分子抑制剂、抗-MET抗体或抗-HGF抗体的MET功能的取消已经显示出影响，当MET信号传导作为增殖和细胞存活的主要驱动力。Comoglio等人，Nature Reviews Drug Disc. , 7 (6) : 504 -516 (2008) ; Comoglio 等人，Cancer & Metastasis Reviews, 27 (I) :85 - 94(2008) 当人癌症进展到更侵袭、转移状态时，根据细胞和组织情况，观察到多重信号传导程序调节细胞存活和迁移程序。Gupta等人，Cell, 127:679 - 695 (2006) 0最近的数据突出上皮癌症细胞的转分化到更间充质样的状态，类似于上皮-间质转化(EMT)的过程(Oft 等人，Genes&Dev.，10: 62 - 2477(1"6) ;Perl 等人，Nature, 392:190 - 193 (1998)),以促进细胞侵袭和转移。Brabletz等人，NatureRev. , 5:744 - 749(2005);Christofori, Nature, 41:444-450(2006)。由 EMT 样转变，间充质样肿瘤细胞被认为以增值能力为代价增加迁移能力。已经假定上皮间质转化(MET)再生更增殖性状态，并且允许类似于原发性肿瘤宏转移在远处形成。Thiery，NatureRev. Cancer, 2 (6) : 442 - 454 (2002)。MET和RON激酶已经显示在EMT过程中起作用。Camp 等人，Cancer, 109(6) :1030 - 1039(2007) ; Grotegut 等人，EMB0J.，25(15) :3534 -3545(2006) ; Wang 等人，Oncogene, 23(9) :1668 - 1680(2004)。在文献中已经说明，在体外RON和MET可以形成异源二聚体并经过这种RON-MET 二聚体进行信号传导。已知MET和RON相互作用并影响另一种的激活。而且，当与单独的每一种受体相比时，两种受体的共表达与膀胱癌、CRC和乳癌患者中的最差临床预后联系。由于已经观察到癌症中MET和RON的共表达，这种“相互干扰(cross-talk) ”可以有助于肿瘤生长。ALK(变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase))是属于胰岛素受体亚家族的酪氨酸激酶。在各种癌症中已经确认组成型激活融合蛋白、激活突变、或基因扩增，例如，在神经母细胞瘤中的激酶结构域突变(Eng C.，Nature, 2008, 455，883-884)、棘皮动物微管结合蛋白样4(EML4)基因-非小细胞肺癌中ALK融合(NSCLC) (Soda M.等人，Nature, 2007，448，561-566)、TPM3 和炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)中 TPM4-ALK 融合(Lawrence B.等人，Am. J. Pathol. , 2000, 157, 377-384)、和间变性大细胞淋巴瘤中核磷酸·蛋白(NPM)-ALK 融合(ALCL) (Morris S. W.等人，Science, 1994，263，1281-1284)。包埋(harboring)这种突变或融合蛋白的细胞系已经显示对于ALK抑制的敏感(McDermottU.等人，CancerRes. , 2008, 68, 3389-3395)。以下文献也将谈至IjW010/104945; W010/059771; W010/039248; W009/140549;W009/094123;W008/124849;W008/53157;W008/051808;W008/051805;W008/039457;W008/008539;W007/138472;ff007/132308;ff007/075567;ff007/067537;ff007/064797;ff007/002433;W007/002325;W005/062795;W005/010005;W005/004607;W003/82868;US7585876;US7452993;US7259154;US7230098;US6235769;US2010/256365;US2010/063031;US2009/143352;US2009/076046;US2009/0本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·马尔维希尔，A·G·施泰尼希，A·P·克鲁，金美钟，安德鲁·克莱因伯格，A·H·李，王警，
申请(专利权)人：OSI药物有限责任公司，
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