式(1)的化合物，如以下示出和本文定义；和药学上可接受的盐、合成、中间体、制剂和用其治疗疾病的方法，所述疾病包括至少部分由FAK调节的癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基嘧啶抗癌化合物本申请要求美国申请号61/182898(2009年6月1日)和61/298349 (2010年1月 26日)的优先权，它们的内容通过在此引用以其整体并入本文。
和
技术介绍
本申请主要涉及癌症治疗、靶向疗法、一些化学化合物、制备和用这些化合物治疗肿瘤和癌症的方法。黏着斑激酶(FAK)是在由整联蛋白——细胞黏着的异源二聚体受体的家族——传递的信号转导中起到主要作用的胞质酪氨酸激酶。FAK和整联蛋白在称为黏着斑的膜周部 (perimembrane)结构中共存。通过ERK、PII和pl30caS的FAK信号传导在癌细胞增殖、存活和迁移中是重要的。在多种癌症肿瘤中已经报道了 PFAK和/或FAK过度表达。在人的星形胶质细胞瘤细胞中诱导表达FAK后，观察到了体内肿瘤细胞增殖的增加。Cary等人，J. Cell Sci. , 109 1787-94(1996)。FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤、脑癌和肺癌中过度表达，FAK的表达水平与显示为最恶性的表型直接相关。Wfeiner等人，Lancet，342 (8878) 1024-25(1993) ；Owens 等人，Cancer Res. ,55 :2752-55(1995) ；Maung 等人，Oncogene, 18 6824-28(1999) ；Wang 等人，J. Cell Sci. ,113 =4221-30 (2000) FAK 在人的上皮细胞和间质肿瘤如黑色素瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中是高度活跃的。增加的FAK与增加侵袭力和癌症转移的增加的能力相关。体外的FAK信号传导的抑制诱导细胞生长停止、减少细胞运动性和可以引起细胞死亡。KD-FAK和DN-FAK已经显示抑制体内肿瘤生长。FAK也称为PTK2。在肝细胞中，TGF β诱导了 FAK的Src-依赖的激活；并且有证据表明FAK信号传导需要间质细胞和侵袭性标记物的转录上调和膜结合的E-钙黏着蛋白的离域。Exp. Cell Res. ，314，143-52(2008)。多个出版物公开了说明具有FAK或其它激酶抑制活性的化合物例如，Cancer Res.,68(6)，1935-1944(2008)、US6649608、US6878697、US7109335、US7109337、US7122670、 US7230098、US7351712、US7514446、US7521457、US2004/0220177、US2005/0124637、 US2005/0203114、US2005/0256144、US2005/0256145、US2006/0252748、US2007/0015207、 US2007/0203161、US2008/0039447、US2008/0132504、US2008/0176881、US2008/0182840、 US2008/0293708, US2009/0054395, US2009/0149438, W02001/64655, W02001/07074U W002/096888、W02006/021454、W02007/021937、W02008/051547、W02008/094602、 W02008/094737、W02008/129380、W02009/020990、W02009/071535、W02009/105498、 W02009/143389。仍然存在对于具有达到临床和监管部门批准用于治疗疾病诸如癌症的效力的FAK 抑制剂的需求。专利技术概述在一些方面，本申请涉及如下示出的式1的化合物权利要求1.式1的化合物2.权利要求1所述的化合物或盐，其中%是> C-CH2-R2 ；和R9和Riq独立地是CQ_3烷氧基。3.权利要求1或2任一所述的化合物或盐，其中R4是任选取代的环己基。4.权利要求1所述的化合物或盐，具有式Ia5.权利要求1-4任一所述的化合物或盐，其中X1和独立地是键或亚甲基，且X1是氮连接位置的间位或对位；R是6.权利要求4或5任一所述的化合物或盐，其中R9和Rw独立地是Cch4烷氧基。7.权利要求4-6任一所述的化合物或盐，其中&位于R6间位的亚甲基。8.权利要求4-7任一所述的化合物或盐，其中 A 是 CH ；X2是键； Rl 是-CF3 ；和 R3 是-C (0) NHCH3.9.权利要求1所述的化合物或盐，具有下式10.权利要求4所述的化合物或盐，其中X1和\独立地是键或亚甲基，且X1是氮连接位置的间位或对位；11.权利要求10所述的化合物或盐，其中R9和Rki独立地是C。_3烷氧基。12.权利要求1所述的化合物或盐，其中R4是任选地被羟基取代的C4_6环烷基、任选地被N-甲基取代的哌嗪基、-C (0) O-Cch3烷基或任选地被1-2羟基取代的Cu烷基。13.权利要求10或11所述的化合物或盐，其中 X1是位于R6间位的亚甲基；X2是键； Rl 是-CF3 ；和 R4是-x-y-z，其中χ是C4_6环烷基、苯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基； y不存在；禾口Z不存在、任选地被1-2羟基取代的Ci_3烷基、羟基、或-C(O)O-Cch3烷基。14.化合物，其选自本文实施例1-329的任一个或其药学上可接受的盐。15.权利要求1-14任一的化合物或盐，其是作为以基本纯的形式的物质存在。16.权利要求1-15任一的化合物或盐，其在MIA-PaCa2或U87MG测定中显示具有大约1μ M或更小的IC5tl的抑制。17.权利要求1-16任一的化合物或盐，其具有至少约30%的口服生物利用度(F)。18.权利要求1-17任一的化合物或盐，其在小鼠中对于20mg/kg剂量显示至少约2μ gh/mL 的口 服暴露 AUC (0-①)。19.药物组合物，包括权利要求1-18任一的化合物或盐，用或不用一种或多种药物载体进行制剂。20.治疗至少部分由FAK调节的癌症的方法，包括给与需要其的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-18任一的化合物或盐。全文摘要式(1)的化合物，如以下示出和本文定义；和药学上可接受的盐、合成、中间体、制剂和用其治疗疾病的方法，所述疾病包括至少部分由FAK调节的癌症。文档编号A61K31/497GK102448955SQ201080024100 公开日2012年5月9日 申请日期2010年6月1日 优先权日2009年6月1日专利技术者A·H·李, A·P·克鲁, K·M·斯托尔兹, R·C·古普塔, 丹·舍曼, 卡泰丽娜·费拉罗, 布赖恩·沃尔克, 拉梅什·奇卢库瑞, 拉马·德维尔·阿帕瑞, 罗伯特·萨尔, 肯尼思·福尔曼, 董汉清, 陈昕 申请人:Osi药物有限责任公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉马·德维尔·阿帕瑞，陈昕，拉梅什·奇卢库瑞，A·P·克鲁，董汉清，卡泰丽娜·费拉罗，肯尼思·福尔曼，R·C·古普塔，A·H·李，丹·舍曼，K·M·斯托尔兹，布赖恩·沃尔克，罗伯特·萨尔，
申请(专利权)人：OSI药物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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