酪氨酸激酶抑制剂OSI-906的多晶型物、制备、药物组合物、和其应用。本发明专利技术包括用该多晶型物和组合物治疗疾病诸如癌症的方法，包括至少部分地由IGF-1R和/或IR介导的癌症。该摘要不是本发明专利技术的限制。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】OS I-906的多晶型物本申请要求在2010 年6月23日提交的美国临时申请号61/357688的权益和优先权,其通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
本申请至少部分地涉及癌症治疗、某些化学化合物、和用该化合物治疗肿瘤和癌症的方法。靶向基的抗癌治疗的进展已经变为很多药物研究和发展项目的中心。干涉的各种策略包括靶向蛋白质酪氨酸激酶，包括相信引发或介导肿瘤生长的受体酪氨酸激酶。胰岛素样生长因子-I受体(IGF-IR)是受体酪氨酸激酶，其在肿瘤细胞增殖和细胞凋亡抑制中起到非常重要的作用，并已经变为吸引人的癌症治疗靶标。IGF-IR参与细胞转化的建立和维持，由于人肿瘤常常过度表达，其的激活或过度表达介导恶性表型的方面。IGF-IR激活增加侵入和转移倾向。受体激活的抑制剂已经成为具有阻断IGF-介导的信号传导的潜能的吸引人的方法。已经研发了抗-IGF-IR抗体，其阻断受体的细胞外配体结合部分和小分子靶向酪氨酸激酶结构域的酶活性。参见 Expert Opin. Ther. Patents, 17(1): 25-35 (2007) ; ExpertOpin. Ther. Targets, 12(5) :589-603(2008);和 Am J. Trans I. Res.，1:101-114(2009)。US 2006/0235031(在2006年10月19日公开)描述了一类双环环取代的蛋白质激酶抑制剂，包括其实施例31，它对应于已知为0SI-906的双IR/IGF-1R抑制剂。截止到2011年，0SI-906在各种癌症和肿瘤类型的临床研究。0SI-906的制备和表征在前述美国专利2006/0235031中描述，0SI-906可以命名为顺式_3_ [8-氨基-I- (2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-I-甲基环丁醇。0SI-906是有效、选择性、和口服可生物利用的双IGF-1R/IR激酶抑制剂，具有有利的药物样性能。0SI-906的选择性情况连同其同时抑制IGF-IR和IR的能力提供了完全靶向 IGF-1R/IR 轴的具体选择。参见 Future Med. Chem. , 1(6)，1153-1171，(2009)。新的多晶型物可以提供各种优势，包括在药物制剂中使用的再现性，以及改善的物理特征，诸如稳定性、溶解性、生物利用度、或加工性能/操作特征。制备和测试多晶型物以更好理解特定药物的相对的物化性质。多数有前途晶型(一种或多种)的鉴定对于成功的产品研发可能是必要的。例如，可以选择多数热力学稳定形势用于发展。参见Wiley Series in Drug Discovery and Development, Evaluation ofDrug Candidatesfor Preclinical Development:Pharmacokinetics, Metabolism，Pharmaceutics, andToxicology, 1-281，(2010)。管理机构可能需要药物物质的多晶型物的确定的控制。因此，具有改善和可控的物理性能的0SI-906的新多晶型物是期望的。
技术实现思路
在一些方面，本专利技术提供0SI-906(顺式-3-[8-氨基_1_(2_苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪-3-基]-I-甲基环丁醇)的多晶型。在某些方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型水合物形式。在某些方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型溶剂化物形式。在某些方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型非溶剂化物形式。在某些方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型形A，其鉴定为0SI-906的非溶剂化晶形。在另外方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型形B，其鉴定为最可能是0SI-906的一水合物晶形。在另外方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型形C，其鉴定为最可能是0SI-906的半水合物或可变水合物晶形。·在另外方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型形D，其鉴定为0SI-906的一水合物晶形。在另外方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型形E，其鉴定为0SI-906的可能的半水合物物晶形。在另外方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型形F，其鉴定为0SI-906的异丙醇溶剂化物晶形。在另外方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型形G，其鉴定为0SI-906的硝基甲烷溶剂化物晶形。在另外方面，本专利技术提供0SI-906的多晶型形H，其鉴定为0SI-906的乙腈溶剂化物晶形。本专利技术提供制备和分离包括0SI-906的晶型A-H的多晶型的方法。本专利技术提供0SI-906多晶型物A-H的药物组合物。本专利技术提供治疗疾病诸如癌症和状况的方法，对于其用IGF-1R/IR抑制剂、用0SI-906多晶型物A-H的治疗是有效的。本专利技术提供0SI-906的多晶型物在制备用于这种治疗的药物中的应用。附图说明图I: OS I-906 晶型 A-G 的叠加 XRPD 图。图2: OS I-906 晶型 A 的 XRPD 图。图3: OS I-906 晶型 B 的 XRPD 图。图4: OS I-906 晶型 C 的 XRPD 图。图5: OS I-906 晶型 D 的 XRPD 图。图6: OS I-906 晶型 E 的 XRPD 图。图7: OS I-906 晶型 F 的 XRPD 图。图 8: 0SI-906 晶型 G 的 XRPD 图。图9: OS I-906 晶型 H 的 XRPD 图。图10:0SI_906 晶型 A 的 FTIR 光谱图。图11:0SI_906 晶型 B 的 FTIR 光谱图。图12:0SI_906 晶型 C 的 FTIR 光谱图。图13:0SI_906 晶型 D 的 FTIR 光谱图。图14:0SI_906 晶型 E 的 FTIR 光谱图。图15:0SI_906 晶型 F 的 FTIR 光谱图。图16:0SI_906晶型A的DSC差示热分析图。图17:0SI_906 晶型 A 的 TGA 曲线。图18:0SI_906晶型B的DSC差示热分析图。图19:0SI_906 晶型 B 的 TGA 曲线。图20:0SI_906晶型C的DSC差示热分析图。图21:0SI_906 晶型 C 的 TGA 曲线。 图22:0SI_906晶型D的DSC差示热分析图。 图23:0SI_906 晶型 D 的 TGA 曲线。图24:0SI_906晶型E的DSC差示热分析图。图25:0SI_906 晶型 E 的 TGA 曲线。图26:0SI_906晶型F的DSC差示热分析图。图27:0SI_906 晶型 F 的 TGA 曲线。图28:0SI_906晶型G的DSC差示热分析图。图29: OS I-906 晶型 G 的 TGA 曲线。图30: 0SI-906 晶型 A 的 1H NMR 光谱图(DMS0_d6 中)。图31:0SI-906晶型B (顶部)和晶型A (底部)的叠加的1H NMR光谱图(DMS0_d6中)。图32: 0SI-906晶型C (顶部)和晶型A (底部)的叠加的1H NMR光谱图(DMS0_d6中)。图33: 0SI-906晶型D (顶部)和晶型A (底部)的叠加的1H NMR光谱图(DMS0_d6中)。图34:本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.23 US 61/357,6881.0SI-906的结晶多晶型物A。2.权利要求I所述的多晶型物A，其显示具有基本如在表I中说明的特征峰的X-射线衍射图案、基本类似于图2的X-射线衍射图案、基本类似于图17的TGA图、或基本类似于图16的DSC差示热分析图。3.权利要求I或2所述的多晶型物A，其显示含有在约12.4、12. 6、16. 6、18. 5、19. 4、.20.2、和22峰(° 2 Θ )的X-射线衍射图案。4.权利要求1-3任一所述的多晶型物，作为含有基于0SI-906的总量按重量计至少约.95%晶型A的物质存在。5.权利要求1-3任一所述的多晶型物，作为含有基于0SI-906的总量按重量计至少约.98%晶型A的物质存在。6.权利要求1-5任一所述的多晶型物，其作为基本没有无定形0SI-906、0SI-906水合物、和0SI-906溶剂化物的物质存在。7.权利要求1-6任一所述的多晶型物，其基本没有溶剂。8.权利要求1-7任一所述的多晶型物，其通过包括以下的方法制备(a)制备0SI-906在醇中的淤浆；(b)加热所述淤浆；和(c)分离晶形A。9.权利要求8所述的多晶型物，其中(a)中制备淤浆进一步包括调节pH至约5，和(a)中醇包括异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、或异丁醇。10.权利要求8或9任一所述的多晶型物，其中(c)中分离晶形A进一步包括过滤晶形A和在真空下干燥。11.0SI-906的结晶多晶型物B。12.权利要求11所述的0SI-906的多晶型物B，其显示具有如在表3中说明的特征峰的X-射线衍射图案、基本类似于图3的X-射线衍射图案、基本类似于图18的DSC差示热分析图、基本类似于图19的TGA信号、或基本类似于图31的DMS0-d6中1HNMR光谱。13.权利要求11或12所述的多晶型物B，其显示含有在约10.1、10. 6、11.2、13. 3、.15. 3、16· 3、21· 8、22· 3、22· 4、24· 4、和 27. 8 峰(。2 Θ )的 X-射线衍射图案。14.0SI-906的结晶多晶型物C。15.权利要求14所述的多晶型物C，其显示具有如在表5中说明的特...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·L·卡斯特利亚诺，D·A·恩格尔斯，J·A·汉克，J·A·热赫卡，滕菁，杨咏来，
申请(专利权)人：OSI药物有限责任公司，
类型：
国别省市：
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