喹啉类化合物及它们的治疗用途制造技术

式（Ⅰ）化合物为可在治疗例如哮喘和ＣＯＰＤ中使用的ＣＲＴＨ２配体，式中：Ｒ↑［１］为卤素或氰基；Ｒ↑［２］为氢或甲基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为－ＯＲ↑［６］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代；Ｒ↑［５］为氢或卤素；Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，其中任一任选地被一个或多个卤原子取代；Ｘ为－ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－或－Ｏ－；Ｙ和Ｙ↑［１］中的一个为氢并且另一个为ＯＲ↑［６］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］或选自说明书中所述的杂环基团；并且Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类可成为CRTH2受体(在2型T辅助细胞上表达 的化学引诱物受体同源分子)的配体的喹啉类化合物，及其在治疗对 CRTH2受体活性的调节有响应的疾病中的用途，主要是具有显著炎 性组成部分的疾病。本专利技术还涉及此类配体中的新成员及含有它们的 药物組合物。
技术介绍
已知肥大细胞通过释放多种介质例如组胺、白三烯、细胞因子、 前列腺素D2等而在变应性应答及免疫应答中发挥重要作用(Boyce; Allergy Asthma Proc， 2004， 25， 27-30 )。前列腺素D2 ( PGD2 )为在 对变应原激发的应答中由环氧合酶通过肥大细胞对花生四烯酸的作 用而产生的主要代谢物(Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129， 1627-1631 )。已表明，在患有全身性肥大细胞增多症(Roberts; N. Engl. J. Med" 1980， 303， 1400-1404 )、变应性鼻炎(Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983， 128， 597-602; Brown et al; Arch. Otolarynol. Head Neck Surg.， 1987, 113, 179-183; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol" 1988， 82， 869-877 )、支气管哮喘(Murray et al; N. Engl. J. Med" 1986， 315， 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis.， 1990， 142， 126-132; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol.， 1991 ， 87， 540-548 )及荨麻渗(Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol" 1986, 78， 458-461)的患者 体内PGD2的产生增多。PGD2通过两种受体介导其作用，即PGD2(或DP)受体(Boie et al; J. Biol， Chem.， 1995， 270， 18910-18916 ) 和在Th2上表达的化学引"i秀物受体同源分子(或CRTH2) ( Nagata et al; J. Immunol" 1999, 162,1278-1289; Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003， 69， 179-185 )。因此，已推断认为， 对PGD2在其受体处的作用起拮抗作用的试剂可能对许多病状均具有 有益作用。已表明CRTH2受体在与过敏性炎症有关的细胞类型例如嗜碱细胞、嗜酸性细胞和Th2型免疫辅助细胞上进4亍表达(Hirai et al; J. Exp.Med.， 2001 ， 193， 255-261 )。已表明CRTH2受体可介导所述细胞类型中PGD2介导的细胞迁移(Hirai et al; J. Exp. Med.， 2001 ， 193，255-261 )，并且还在接触性皮炎模型中的嗜中性细胞及嗜酸性细胞募集中发挥主要作用(Takeshita et al; Int. Immunol" 2004， 16，947-959)。已表明，雷马曲班(Ramatroban) ((3R)-3誦[(4-氟苯基)磺酰基氨基l-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸！---种CRTH2和血栓素A2受体双重拮抗剂——可减弱这些应答(Sugimoto et al; J.Pharmacol. Exp. Ther.， 2003, 305， 347-352; Takeshita et al; op. cit.)。PGD2的既能增强过敏性炎症又能诱发炎症应答的潜能已在小鼠和大鼠中得到证明。过度表达PGD2合酶的转基因小鼠在对变应原激发的应答中显示出增强的肺嗜酸细胞增多和增加的Th2细胞因子水平(Fujitani et al; J. Immunol" 2002， 168， 443-449 ) 。 jt匕夕卜，夕卜:^、小生给药的CRTH2激动剂可增强致敏大鼠的变应性应答(Spiketal; J.Immunol., 2005， 174， 3703-3708 )。大鼠中外源性给药CRTH2激动剂导致肺嗜酸细胞增多症，而DP激动剂(BW245C)或TP激动剂(I BOP )未显示出影响(Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther"2005,312,954-960 )。这些现象表明，CRTH2拮抗剂可能对由PGD2介导的疾病的治疗具有有价值的性能。除雷马曲班外，还已报道了许多其他CRTH2拮抗剂。实例包括丐l哚乙酸类(WO2007/065684; WO2007/045867; WO2006/034419;WO2005/094816; WO2005/044260; WO2005/040114; WO2005/040112;GB2407318; WO2005/019171; WO2004/106302; WO2004/078719;WO2004/007451; WO2003/101981; WO2003/101961; WO2003/097598;WO2003/097042; WO2003馬047; WO2003/066046;WO2003/022813 )、会啉类(WO2007/036743 )、四氩壹啉类(WO2006/091674; US2005/256158; WO2005/100321;WO2005/007094; WO2004/035543; WO2004/032848; EP1435356;EP1413306)，苯氧基乙酸类(WO2007/062678; WO2007/062773;WO2006/125596; WO2006/125593; WO2006/056752; WO2005/115382;6WO2005/105727; WO2005/018529; WO2004/089885; WO2004/089884 )和苯乙酸类(WO2004/058164 )。喹啉模板是在建议用作药物的化合物中一类常规的模板。但是本 专利技术的化合物在喹啉模板上具有一种取代模式，所述取代模式将所述 化合物与已知的具体的喹啉型药物或已知的所提出的宽泛类别的喹 啉型药物相区别。其中Ri为离素或氰基； R"为氢或曱基；113和R"独立地为-OR6、 d-C6烷基或<:3《6环烷基，所述后两种 基团任选地被一个或多个卣原子取代； Rs为氢或卣素；116为d-Q烷基或C3-Q环烷基，它们中的任一个任选地被一个 或多个卤原子取代；X为-CHr、 -S-或-O画；Y和Yi中的一个为氢，并且另一个为OR6、 -C(-O)R7、 NR8S02R6 或选自吹喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异蓉 唑、1，2,3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱(furazan)、 1，2，3-三喳、1，2，4-三唑、1,2，3-蓉二峻、1，2，5-噻二唑、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］为卤素或氰基；　Ｒ↑［２］为氢或甲基；　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为－ＯＲ↑［６］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，所述后两种基团任 选地被一个或多个卤原子取代；　Ｒ↑［５］为氢或卤素；　Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；　Ｘ为－ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－或－Ｏ－；　Ｙ和Ｙ↑［１］中的一个 为氢并且另一个为ＯＲ↑［６］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］或选自呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、１，２，３－噁二唑、１，２，４－噁二唑、１，３，４－噁二唑、呋咱、１，２，３－三唑、１，２，４－三唑、１，２，３－噻二唑、１，２，５－噻二唑、１，３，４－噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、１，２，４－三嗪和１，３，５－三嗪的杂环基团，所述杂环基团中的任一个可任选地被一个或多个选自卤素；氰基；任选地被一个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；任选地被一个或多个卤原子取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；羟基；任选地被一个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｏ－ＣＨ（Ｒ↑［ｘ］）－和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基　－Ｏ－Ｃ（Ｒ↑［Ｘ］Ｒ↑［Ｙ］）－的取代基取代，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基部分任选地被一个或多个卤原子；ＮＨ↓［２］Ｃ（＝Ｏ）－；Ｒ↑［Ｘ］ＮＨＣ（＝Ｏ）－；Ｒ↑［Ｘ］Ｒ↑［Ｙ］ＮＣ（＝Ｏ）－ ；Ｒ↑［Ｘ］Ｒ↑［Ｙ］ＮＳ（＝Ｏ）↓［２］－；Ｒ↑［Ｘ］ＮＨＳ（＝Ｏ）↓［２］－；ＮＨ↓［２］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；ＮＨ↓［２］－；Ｒ↑［Ｘ］ＮＨ－；Ｒ↑［Ｘ］Ｒ↑［Ｙ］Ｎ－；Ｒ↑［Ｘ］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；Ｒ↑［Ｘ］Ｃ（＝Ｏ）－；Ｒ↑［Ｘ］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＨ－；Ｒ↑［Ｘ］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［Ｙ］－；Ｒ↑［Ｘ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－和　Ｒ↑［Ｘ］Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［Ｙ］）－取代；其中Ｒ↑［Ｘ］和Ｒ↑［Ｙ］独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基， 它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；或当Ｒ↑［Ｘ］和Ｒ↑［Ｙ］连于同一氮原子时形成一个环状的氨基环；　Ｒ↑［７］为Ｃ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JG蒙塔纳，H芬奇，G海因德，MC克兰普，R阿里佐，N麦克莱恩，
申请(专利权)人：阿根塔口腔治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]