芳香烷酰基四氢-β-咔啉及其衍生物在治疗代谢性疾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种由结构式(I)表示的芳香基烷酰基四氢-β-咔啉类化合物及相关类似物或其水合物或药学上可接受的盐，含有本发明专利技术化合物或其药物组合物在制备治疗各种代谢性疾病药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种如下式结构(I)所示的化合物及相关衍生物，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物用作治疗各种代谢性疾病中的用途。
技术介绍
代谢性疾病都是人类面临的重大疾病。随着我国经济快速发展，生活方式改变， 生存压力提高，人口老龄化问题加剧和城市化程度不断加深，代谢性疾病的发生和发展已经成为阻碍人民生活质量进一步提高的重要障碍，并给个人和社会带来沉重的经济和精神负担。数据表明，代谢性疾病如糖尿病、代谢性综合症等发病率及死亡率都处于极高的位置，其中糖尿病主要分为I型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病等,其中2型糖尿病占90% 以上。2型糖尿病表现为胰岛素抵抗和较低的胰岛素分泌水平，一方面其作为胰岛素分泌细胞的胰岛β细胞凋亡明显，数量降低，另一方面胰岛素信号通路出现障碍，胰岛素效应组织不再对胰岛素表现为较高的敏感性。据统计，到2011年，仅我国确证的糖尿病患者就近一亿，高危人群有I. 5亿，高居首位；而全世界共有患者3. 66亿，糖尿病药物市场大概有 236亿美元，预计到2020年将达到451亿美元。但是，目前市场上仍无治愈糖尿病的药物， 现有抗糖尿病药物也存在很大明显的不足，如导致低血糖、肥胖、肝功能异常、增加心血管疾病和中风等死亡风险及长期使用的潜在致癌性。糖尿病患者迫切希望找到有效调节血糖平衡，并具有更好的安全性及更小的毒副作用的药物，因此，需要发展新型的针对新靶点和多靶点的抗代谢性疾病药物。EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，EGFR信号通路在细胞的生长、增殖、分化、凋亡、血管生成、肿瘤侵袭和转移等生理过程中都发挥着重要的调节作用。EGFR磷酸化或者其它导致其活性异常的结果均有可能引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。目前有多个药物通过靶向EGFR而治疗肿瘤等疾病，如西妥昔单抗等抗体药物及替尼类小分子药物。TGF-β信号通路在众多疾病的发生发展中都具有重要作用，其过度活化后可引起恶性肿瘤、炎症、肝脏和肾脏的纤维化，TGF-β信号通路已成为药物研发中的热门靶标。近来研究表明糖尿病小鼠胰岛中也同样存在TGF-β信号通路的高度活化，而且当这一通路被抑制后将有利于糖尿病的治疗。在TGF-β细胞彳目号通路中，当通路被激活后可引起smad3的磷酸化，进而被激活。激活后的smad3会从细胞质中进入细胞核，在细胞核中磷酸化的smad3可以参与对下游众多基因的调控，所以设法抑制smad3的磷酸化对于抑制 TGF-β信号通路从而治疗糖尿病可能具有重要意义。β -咔啉类化合物是一类含有吲哚并吡啶结构的化合物，它们是从山榄科、夹竹桃科和链霉菌属(Streptomyces)等分离出来的一类生物碱。据文献报道，天然来源或合成的含有β -咔啉或者四氢-咔啉结构的小分子化合物具有多方面的生物活性，比如，抗血栓形成活性，抗疟活性，神经保护作用等等(J. Med. Chem. 2010，3106-16)。但是含有这类结构的化合物通常有几个明显的不足，首先，化合物分子作用机制不够明确，因此对其药理作用的研究就比较欠缺；另外，此类化合物还有一个缺陷就是化合物的理化性质不够理想，这在很大程度上限制了此类化合物的成药性研究。四氢-咔啉类化合物同样具有多方面的生理活性，而且较咔啉具有更为有利的理化性质。因此需要创造性地在四氢-β -咔啉类化合物上进行导向性的衍生化，形成一类新型的四氢-β_咔啉化合物，增加其类药性，致使其能进行后续的药用临床前研究。本专利技术提出的芳香基烷基酰基四氢_β -咔啉及其衍生物满足了此要求，并提供了其它的相关优点。
技术实现思路
本专利技术通过向芳香基烷基酰基四氢-咔啉的左半部分引入一些化学基团后， 得到特定的芳香基烷基酰基四氢_β -咔啉类衍生物被证明对肿瘤生长和转移均有非常优异的治疗效果，借助基因表达谱芯片分析及其它相关的实验验证，显示此类化合物经筛选也惊奇发现本专利技术化合物对代谢性疾病如糖尿病等也有明显的防治效果，可明显改善糖尿病小鼠的健康状况。另外，引入部分特定基团后，化合物的理化性质发生了极大的改变，包括化合物的水溶性、药代动力学性质等都有较大改善。本专利技术第一个目的是提供一种如下述结构式(I)所示四氢-β_咔啉类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其具有如结构式(I)所示的结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芳香基烷酰基四氢?β?咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，由下述结构式(I)表示：其中：m为0?8个CH2；n为0?3个CH2；为单环芳香基、多环芳香基、多杂环芳香基中的任意一个；所述单环芳香基包括苯基，氮杂芳香基、硫杂芳香基、氧杂芳香基；所述多环芳香基和多杂环芳香基是指包含两个及两个以上的单环芳香基的基团；R1为芳香环上的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个或多个：氢、氨基、氰基、羟基、硝基、卤素、羧基、烷基、烷氧基、胺基、环烷氧基、环胺基、C2?C12烯基、C2?C12炔基、C3?C12环烷基、苄基、烷基羰基、C2?C12烯基羰基、C3?C12环烷基羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷氧羰基、酯基、亚砜基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基；吗啉基；哌嗪基；R2选自下列基团中的任意一个：氢、烷基、卤素、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C3?C8环烷基、芳香基、杂环芳香基、苄基、苯乙基、苯丙基、烷氧基、烷胺基、烷基羰基和芳香基羰基、吗啉甲基、羟甲基；R3和R4选自下列基团中的任意一个或多个：氢、烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C3?C8环烷基、芳香基、杂环芳香基、苄基、苯乙基、苯丙基、氨基、氰基、硝基、卤素；R5为芳香环不同位置上的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个、两个或多个：氢、氨基、氰基、羟基、硝基、卤素、羧基、烷基、烷氧基、取代胺基、环烷氧基、环烷胺基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C3?C8的环烷基、芳香基、杂环芳香基、苄基、烷基羰基、C2?C6烯基羰基、C3?C6环烷基羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷氧羰基、酯基、亚砜基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基；吗啉基；哌嗪基；单糖基；寡糖基；R6选自下列基团中的任意一个：氢、烷基、羟甲基、烷氧基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C3?C8环烷基、C3?C8环烯基、芳香基、杂环芳香基、苄基、苯乙基、苯丙基、烷胺基。FDA00002364443100011.jpg,FDA00002364443100012.jpg...

【技术特征摘要】
1.ー种芳香基烷酰基四氢-β-咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，由下述结构式(I)表示2.根据权利要求I所示的芳香基烷酰基四氢-咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，由下述结构式(II)表示3.根据权利要求I所示的芳香基烷酰基四氢-咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，由下述结构式(III)表示4.根据权利要求3所示的芳香基烷酰基四氢-β-咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，由下述结构式(IV)表示5.根据权利要求4所述的芳香基烷酰基四氢-β-咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当η为I个CH2, R2. R3和R4分別为氢时，由下述结构式(V)表示6.根据权利要求4所述的芳香基烷酰基四氢- β -咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，当m，η分别为I个CH2, R2, R3和R4分别为氢吋，由下述结构式(VI)表示7.根据权利要求4所述的芳香基烷酰基四氢-β -咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当m，n分别为I个CH2，R2、R3和R4分别为氢，R8、R9、R10和R11中的任意三个分别为氢吋，由下述结构式(IV)表示8.根据权利要求4所述的芳香基烷酰基四氢-β -咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当m、n分别为I个CH2，R2、R3和R4分别为氢，R8、R9、R10和R11中的任意ニ个分别为氢吋，由下述结构式(VIII)表示9.ー种根据权利要求1-8中任一项所述的芳香基烷酰基四氢- β -咔啉类及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，包括所述酰基四氢-β -咔啉类小分子有机化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、こ酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸。10.根据权利要求1-8中任一项所述的芳香基烷酰基四氢-β-咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其以放射性、荧光基团或者生物素标记。11.根据权利要求1-8中任一项所述的芳香基烷酰基四氢-β-咔啉及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括 N-苯こ酰基-(6-三氟甲基)-1，3，4，9_四氢-lH-β-咔啉 N-苯こ酰基-(6-三氟甲氧基)-1，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉 6- (2-吗琳こ基)氣基擬基_Ν-苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -昨琳 6-(4-甲基哌嗪)羰基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氢-lH-β-咔啉 6- (2- ( ニ甲基氛基)こ基)氛基擬基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳 6- (3- ( ニ甲基氛基)丙基)氛基擬基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳6-(4-吗啉基苯基)氨基羰基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氢-lH-β-咔啉6-(4-ニ甲氨基苯基)氨基羰基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氢-lH-β-咔啉6-(4-氨基磺酰基)氨基羰基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氢-lH-β-咔啉6-(N, N-ニ(2-羟基こ基))氨基羰基-N-苯こ酰基-1，3，4，9-四氢-1Η_β-咔啉6-(2-(2-轻基こ氧基)こ基)氣基擬基_Ν-苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -昨琳6-(丝氨酸羰基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉6-(天冬氨酸羰基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉6-(丙氨酸羰基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉6-(苯丙氨酸羰基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉6-(谷氨酸羰基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉6-(脯氨酸羰基)-N-苯こ酰基-I，3，4，9-四氢-IH- β -咔啉6-(甘氨酸羰基)-N-苯こ酰基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈益华，罗剑，张勇，郑春兵，童为光，刘明耀，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：