本发明专利技术的目的是提供具有ENPP2抑制活性的药物，所述ENPP2是与现有药物不同的靶点，本发明专利技术药物对于那些现有药物药效不充分的排尿障碍患者是有用的。本发明专利技术提供具有ENPP2抑制活性的通式(I)所表示的化合物、或其盐或其溶剂合物或其前药，其中各基团的定义如说明书所定义；还提供了预防或治疗排尿障碍和/或改善其症状的药物，所述药物含有上述化合物或其盐或其溶剂合物或其前药作为活性成分。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有ENPP2抑制活性的四氢咔啉衍生物、其盐或其溶剂合物或其前药(下文中称为本专利技术化合物)及 其用途。
技术介绍
排尿障碍是一种尿难以排出的障碍，其诱因是由于神经原性膀胱造成的膀胱收缩下降、由于前列腺肥大造成的尿道压迫等。据称在主要发达国家中，伴有前列腺肥大的排尿障碍患者数量业已超过至少1500万人。目前，用于排尿障碍的主流药物是α I拮抗剂，但据报道其中一半的药物药效不充分，且药效会由于长期使用而减弱。然而，在目前的条件下，尚未研发出对这些患者具有充分疗效的药物。ΕΝΡΡ2 (外核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶2)也称作Autotaxin或LysoPLD，其为血液中的产生作为溶血磷脂的溶血磷脂酸(下文中缩写为LPA)的酶(参见非专利文献I)。由于ENPP2在很多癌性组织中高度表达并且促进癌细胞的移动，因此当初将其视为参与癌症转移或渗透的分子(参见非专利文献2)，但后来又将其确认为产生LPA的主要酶，并报道了其可能参与涉及LPA的多种生理功能(参见非专利文献3及专利文献I)。例如，由于LPA参与前列腺或尿道的收缩，产生LPA的酶ENPP2有可能成为治疗排尿障碍的新靶点。然而，在涉及ENPP2抑制剂的现有技术文献中，从未有将其作为治疗排尿障碍的药物的报道，这些文献例如非专利文献4至6、涉及咪唑衍生物的专利文献2，涉及哌啶和哌嗪衍生物的专利文献3，涉及噻唑衍生物的专利文献4。另一方面，与本专利技术化合物相关的现有技术如下所示。即包含通式(A)所示化合物的具有磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰转移酶(PPAT)抑制活性的抗菌药物权利要求1.通式(I)所表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，2.根据权利要求I所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(II)所示3.根据权利要求2所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，Y为任选被一个或两个R8取代的直链C1-3亚烷基(该基团中，R8如权利要求I所定义)。4.根据权利要求3所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，X为氮原子。5.根据权利要求3所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，X为碳原子。6.根据权利要求4或5所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，R4为氢原子。7.根据权利要求6所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(IV-2)所不8.根据权利要求7所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，Y1为未取代的亚甲基，且T1为键或未取代的亚甲基。9.根据权利要求7或8所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述任选被一至五个R7取代的C5-10桥接碳环中的C5-10桥接碳环为双环庚烷或双环辛烧。10.根据权利要求7或8所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环中的5-至7-元单环为(i)C5-7单环碳环或(ii)含有r4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至7-元单环杂环。11.根据权利要求10所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述C5-7单环碳环为苯、环戊烷或环己烷。12.根据权利要求6所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(IV-3)所不13.根据权利要求6所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(V)所示14.根据权利要求7 13中任一项所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述环A为C5-6单环碳环或C9-10双环碳环。15.权利要求疒13中任一项的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述环A为(i)含有广4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环，或(ii)含有广4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的9-至10-元双环杂环。16.根据权利要求14所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述C5-6单环碳环为环戊烷、环己烷、环己烯或苯，C9-10双环碳环为萘。17.根据权利要求15所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述含有广4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环为噻吩、呋喃、批唑、异| 恶唑、噻唑或吡啶，且含有广4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的9-至10-元双环杂环为苯并噻吩、吲哚或咪唑并吡啶。18.根据权利要求16所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，通式(IV-2)所表不的化合物为 (1)顺式-4-{2- 吡咯并卩比唳-7-基]-2-氧代乙基}环己烧羧酸， (2)反式-4-{2-吡咯并卩比唳-7-基]-2-氧代乙基}环己烧羧酸，(3)反式-4-{2- 吡咯并卩比唳-7-基]-2-氧代乙基}环己烧羧酸， (4)4-{2-吡咯并吡唳-7-基]_2_氧代乙基}双环辛烧-I-羧酸， (5)4- {2- 吡咯并卩比唳-7-基]_2_氧代乙基}双环辛烧-I-羧酸， (6)4- {2-氧代-2- 吡咯并吡啶-7-基]乙基}双环辛烷-I-羧酸，(7)4-{2-吡咯并吡唳-7-基]_2_氧代乙基}双环辛烧-I-羧酸， (8)4- {2- 吡咯并卩比唳-7-基]_2_氧代乙基}双环辛烧-I-羧酸， (9)(IR, 3 -3-{2-吡咯并吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸， (10)(IR，3R)-3-{2-吡咯并卩比唳-7-基]-2_氧代乙基}_1，2, 2- 二甲基环戍烧羧酸， (11)(IR, 3R)-3-{2-批咯并卩比唳-7-基]-2-氧代乙基}_1，2，2-二甲基环戍烧羧酸， (12)4-{2-吡咯并批唳- -基]_2_氧代乙基}双环庚烧-I-羧酸， (13)4-{2- 吡咯并吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环庚烷-I-羧酸， (14)反式-4-{2-吡咯并吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-l-甲基环己烷羧酸， (15)反式-4-{2-吡咯并吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-l-甲基环己烷羧酸， (16)2-甲氧基-4- {2-氧代-2-吡咯并吡啶-7-基]乙基}苯甲酸， (17)4-{2- 吡咯并卩比唳-7-基]_2_氧代乙基}双环辛烧-I-羧酸， (18)4-{2-吡咯并批唳- -基]_2_氧代乙基}双环庚烧-I-羧酸， (19)4-{2-吡咯并批唳- -基]_2_氧代乙基}双环庚烧-I-羧酸，或 (20)4- {2- 吡咯并卩比唳-7-基]-2-氧代乙基} -2-甲氧基苯甲酸。19.根据权利要求16所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，通式(V)所表示的化合物为6-吡咯并批唳_7_基]-2, 2_ 二甲基_6_氧代己酸。20.根据权利要求17所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，通式(IV-2)所表示的化合物为4- (2- {9- -5，6，8，9-四氢-7H-吡啶并卩比咯并卩比唳~1~基} ~2~氧代乙基)~2~甲基苯甲酸。21.根据权利要求12所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，通式(IV-3)所表不的化合物为 (1)顺式-4-(2-{9-_1，3，4，9-四氢_2Η_β -咔啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，或 (2)re本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：大畑正，中谷真悟，杉山哲也，森元崇史，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。