取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及取代的喹啉衍生物在制备药物中的用途，该药物用于治疗耐药性分枝杆菌属菌株感染，其中该取代的喹啉衍生物是式(Ia)或式(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其N-氧化物形式。还要求保护含药学上可接受的载体，以及治疗有效量的以上化合物和一种或多种其它抗分枝杆菌药物作为活性成分的组合物。

【技术实现步骤摘要】
取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途本申请是申请日为2005年5月24日，申请号为200580017016. 2 (国际申请号为PCT/EP2005/052371)，专利技术名称为“取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及取代的喹啉衍生物抑制耐药性分枝杆菌属(Mycobacterium)菌株生长的用途，包括抑制多重耐药性分枝杆菌属菌株生长。因此，取代的喹啉衍生物可用于治疗或预防因耐药性，尤其多重耐药性分枝杆菌导致的分枝杆菌性疾病。更特别是，本专利技术喹啉衍生物可用于治疗或预防由包括多重耐药性结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)在内的耐药性导致的分枝杆菌性疾病。本专利技术还涉及(a)本专利技术取代的喹啉衍生物，和(b) —种或多种其它抗分枝杆菌药物的组合。专利技术背景 结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是肺结核(TB)病原体，肺结核是在全世界范围分布的严重和可能致命的感染。按照世界卫生组织的估计，每年有超过8百万人感染TB，且每年有2百万人死于肺结核。在最近十年中，TB病例在全世界增加20%，它是最贫穷社会最沉重的负担。如果这些趋势继续下去，在接下去的20年，TB发病率将增加41 %。自引入有效化疗50年以来，继AIDS之后，TB仍然是世界上成人死亡的主要感染原因。使TB传染复杂化的原因是多重耐药性菌株增多趋势，并与HIV致命的共生。HIV-阳性并感染TB的人群发生活动性TB的可能性是HIV阴性人群的30倍，在全世界患HIV/AIDS的人中，TB是造成1/3患者死亡的原因。现有治疗肺结核的方法均涉及多种药物的联合。例如，由U. S. Public HealthService推荐的给药方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联用2个月，然后再单独服用异烟肼和利福平4个月。感染HIV的患者需再继续服用这些药物7个月。对于感染结核分枝杆菌(M. tuberculosis)多重耐药性菌株的患者，将例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星的药物加入联合疗法。临床上尚无有效治疗肺结核的单一药物，也无任何药物组合可以提供持续时间小于6个月的治疗。医疗上，非常需要通过确保便利患者和提供依从性的给药方案，改善目前治疗的新药。疗程较短的方案和需要较少监督的那些方案是实现该目标的最佳途径。大多数治疗益处在最初2个月出现，即在一起给予4种药物时的增强或杀菌期；细菌负担大大减少，患者变得不再有传染性。需要4至6个月的连续或灭菌期，消除顽固杆菌和使复发的危险最小。使治疗缩短至2个月或更短时间的高效灭菌药将极其有利。也需要通过要求较少密切监督而提高依从性的药物。很明显，减少总治疗时间长度和给药频率的化合物将提供最大益处。TB传染复杂化使多重耐药性菌株或MDR-TB发生率增加。在全世界，认为所有病例中高达4%为MDR-TB-对4联药物标准疗法中最有效的异烟肼和利福平药物耐药的那些TB。如果未治疗和未能通过标准疗法适当治疗，MDR-TB是致命的，所以需要长达2年“二线”药物治疗。这些药物通常有毒、昂贵和有效性低。如果缺乏有效疗法，传染性MDR-TB患者将继续传播疾病，通过MDR-TB菌株产生新的感染。医疗上，非常需要证明对耐药性和/或MDR菌株有活性的药物。上、下文中使用的术语“耐药性”是微生物学技术人员很好理解的术语。耐药性分枝杆菌属是对至少一种先前有效药物不再敏感的分枝杆菌属；它产生抗至少一种先前有效药物的抗生素攻击的能力。耐药性菌株可将这种能力传至其后代。所述耐药性可能由于细菌细胞中随机性基因突变所致，该突变改变其对单一药物或不同药物的敏感性。由于细菌对至少目前最有效的两种抗TB药物异烟肼和利福平耐药(对其它药物耐药或不耐药)，所以MDR肺结核是特殊形式的耐药性肺结核。因此，每当上文或下文使用时，“耐药性”包括多重耐药性。现在，出乎意料地发现本专利技术取代的喹啉衍生物非常有效地抑制耐药性，尤其多重耐药性分枝杆菌(Mycobacteria)生长，因此可用于治疗耐药性，尤其多重耐药性分枝杆菌导致的疾病，特别是由耐药性，尤其多重耐药性病原性结核分枝杆菌(Mycobacterium(Μ.) tuberculosis)、牛分枝杆菌(M. bovis)、鸟分枝杆菌(M. avium)、偶发分枝杆菌(M. fortuitum)、麻风分枝杆菌(M. leprae)和瘰疬分枝杆菌(M. marinum),更尤其结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)导致的那些疾病。涉及本专利技术的取代的喹啉衍生物已在WO 2004/011436中公开。所述文件公开取代的喹啉衍生物抗敏感性、易感性分枝杆菌属菌株的抗分枝杆菌特性，但它们的活性对耐药性，尤其多重耐药性分枝杆菌不起作用。因此，本专利技术涉及取代的喹啉衍生物在制备药物中的用途，该药物用于治疗耐药性分枝杆菌属菌株感染的温血哺乳动物，其中该取代的喹啉衍生物是式(Ia)或式(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式，本文档来自技高网...

【技术保护点】
取代的喹啉衍生物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗耐药性分枝杆菌属菌株感染，所述取代的喹啉衍生物为式(Ia)或式(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N？氧化物形式，其中：R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar？烷基或二(Ar)烷基；p为等于1、2、3或4的整数；R2为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式基团其中Y为CH2、O、S、NH或N？烷基；R3为烷基、Ar、Ar？烷基、Het或Het？烷基；q为等于0、1、2、3或4的整数；R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或R4和R5可与它们连接的N并包括该N一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、2H？吡咯基、2？吡咯啉基、3？吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2？咪唑啉基、2？吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，任选被以下基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基；R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar？烷基或二(Ar)烷基；或两个相邻R6基团可结合在一起形成式？CH＝CH？CH＝CH？二价基团；r为等于1、2、3、4或5的整数；且R7为氢、烷基、Ar或Het；R8为氢或烷基；R9为氧代基；或R8和R9一起形成＝N？CH＝CH？基团；烷基为具有1？6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3？6个碳原子的饱和环烃基；或为具有3？6个碳原子的饱和环烃基，该饱和环烃基与具有1？6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接；其中各个碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代基取代；Ar为选自以下的碳环：苯基、萘基、苊基、四氢萘基，各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一或二烷基氨基羰基；Het为选自以下的单环杂环：N？苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自以下的双环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3？二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；各单环杂环和双环杂环可任选在碳原子上被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自以下的取代基：氟、氯、溴和碘，且卤代烷基为具有1？6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3？6个碳原子的饱和环烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。FDA00002266714300011.jpg,FDA00002266714300012.jpg,FDA00002266714300031.jpg,FDA00002266714300032.jpg,FDA00002266714300033.jpg,FDA00002266714300034.jpg...

【技术特征摘要】
2004.05.28 EP 04102402.71.取代的喹啉衍生物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗耐药性分枝杆菌属菌株感染，所述取代的喹啉衍生物为式(Ia)或式(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式，2.权利要求I的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R6为氢、齒素、齒代烧基、轻基、Ar、烷基、烧氧基、烧硫基、烧氧基烧基、烧硫基烧基、Ar-烧基或_. (Ar)烧基。3.权利要求I或2的用途,其中在式(Ia)或(Ib)中，R1为卤素。4.前述权利要求中任一项的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，P等于I。5.前述权利要求中任一项的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R2为烷氧基。6.前述权利要求中任一项的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R3为萘基或苯基，各自任选被卤素取代。7.权利要求6的用途，其中R3为萘基。8.前述权利要求中任一项的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，q等于I。9.前述权利要求中任一项的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R4和R5各自独立为氢或烧基。10.权利要求9的用途，其中R4和R5各自独立为CV4烷基。11.前述权利要求中任一项的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R6为氢。12.前述权利要求中任一项的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R7为氢。13.权利要求I的用途，其特征在于所述化合物选自 1)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5_ 二氟-苯基)-4- 二甲基氨基-I-苯基-丁 -2-醇； 2)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-萘-I-基-I-苯基-丁 _2_醇； 3)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2- (2，5- 二氟-苯基)-4- 二甲基氨基-I-苯基-丁 -2-醇； 4)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3_ 二氟-苯基)-4- 二甲基氨基-I-苯基-丁 -2-醇； 5)l-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4_二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1_苯基-丁 -2-醇； 6)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-萘-I-基-I-对甲苯基-丁 -2-醇； 7)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-I-基-I-苯基-丁-2-醇； 8)1-(6_溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4_二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1_苯基-丁 -2-醇；和 9)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-苯基-I-苯基-丁 -2-醇； 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。14.权利要求13的用途，其中所述化合物选自 1)1-(6_溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4_二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1_苯基-丁 -2-醇； 2)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-苯基-I-苯基-丁 -2-醇； 3)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-萘-I-基-I-苯基-丁 _2_醇； ...

【专利技术属性】
技术研发人员：KJLM安德里斯，JFE范格斯特尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：