得自母牛分枝杆菌的组合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供存在于或得自于母牛分枝杆菌的组合物及其用于治疗、防止和检测包括传染病、免疫紊乱和癌症的病症的方法。提供增强对抗原的免疫应答的方法，包括给予母牛分枝杆菌培养物滤液、去脂质母牛分枝杆菌细胞、耗尽分枝菌酸的去脂质和去糖脂母牛分枝杆菌细胞、以及耗尽分枝菌酸和阿拉伯半乳聚糖的去脂质和去糖脂母牛分枝杆菌细胞。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总体涉及存在于或可以得自母牛分枝杆菌(Mycobacteriumvaccae)的组合物及其在治疗、预防和检测包括传染病、免疫失调和癌症的疾病中的用途。具体地说，本专利技术涉及用于治疗呼吸系统疾病和皮肤疾病的组合物和方法，所述呼吸系统疾病诸如分枝杆菌感染、哮喘、肉样瘤病和肺癌，而所述皮肤疾病诸如牛皮癣、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、斑形脱发和皮肤癌基底细胞癌、扁平细胞癌和黑素瘤。本专利技术还涉及用作非特异性免疫应答增强剂的化合物、和这类非特异性免疫应答增强剂在针对传染病的疫苗接种或免疫治疗中以及某些免疫失调和癌症治疗中作为佐剂的用途。
技术介绍
结核病是一种由结核分枝杆菌(M．tuberculosis)感染引起的慢性传染病。它是发展中国家的主要疾病，也是世界发达地区中日益严重的问题，每年约有8百万个新病例，死亡人数约3百万。尽管这种感染可能在相当长的时间内无症状，但这种疾病最主要的表现是肺部慢性炎症，导致发热和呼吸系统症状。如果不治疗，可以导致相当高的发病率和死亡。尽管结核病一般可以用延长的抗生素疗法来控制，但这种治疗不足以防止该疾病的传播。受感染个体可能无症状，但在一段时间内是接触传染性的。另外，尽管该治疗方案的顺从性是关键性的，但患者的行为难以监视。某些患者不完成治疗过程，这可能导致无效治疗并产生抗药性分枝杆菌。抑制结核病的传播需要有效的疫苗接种和该疾病的准确的早期诊断。目前，经皮下或皮内注射活细菌进行接种是诱导保护性免疫的最有效的方法。为此最常用的分枝杆菌是卡介苗(BCG)，是牛分枝杆菌(M．bovis)的一种无毒菌株。然而，BCG的安全性和功效是争论之源，某些国家诸如美国，未让一般公众接种。通常采用皮肤测试达到诊断结核分枝杆菌感染，皮肤测试涉及皮内接触结核菌素PPD(纯化蛋白的衍生物)。抗原特异性T细胞应答导致注射后48-72小时在注射部位可测量的硬结，由此表明接触了分枝杆菌抗原。然而，灵敏性和特异性已经成为该试验的问题，接种BCG的个体不能区别于感染个体。了解较少的已经用于经皮下或皮内注射免疫治疗结核以及麻风的分枝杆菌是母牛分枝杆菌，它在人类中是非致病性的。然而，与BCG相比，几乎没有关于母牛分枝杆菌的功效的信息，母牛分枝杆菌尚未广泛用以对一般公众接种。相信牛分枝杆菌BCG和母牛分枝杆菌含有被暴露于结核分枝杆菌感染的个体的免疫系统识别的抗原化合物。几个专利和其它出版物公开了通过给予包括母牛分枝杆菌的分枝杆菌或某些分枝杆菌组分治疗各种疾病。美国专利4，716，038公开了通过给予分枝杆菌(包括母牛分枝杆菌)，诊断、接种和治疗各种类型的自身免疫病，包括关节炎。美国专利4，724，144公开了包含得自母牛分枝杆菌的抗原物质的免疫治疗剂，用于治疗分枝杆菌病，尤其是结核和麻风，以及用作化学治疗的佐剂。国际专利公布WO 91／01751公开了应用来自母牛分枝杆菌的抗原和／或免疫调节物质作为免疫预防剂，以延迟和／或防止AIDS的发病。国际专利公布WO 94／06466公开了应用得自母牛分枝杆菌的抗原和／或免疫调节物质，治疗患有或未患有AIDS以及伴有或未伴有结核的HIV感染。美国专利5，599，545公开了应用分枝杆菌，尤其是完整的失活母牛分枝杆菌作为佐剂，用于与非母牛分枝杆菌内源的抗原一起给予。该公开的理论是，作为佐剂的有益效应是由热激蛋白65(hsp 65)引起的。国际专利公开WO 92／08484公开了应用得自母牛分枝杆菌的抗原和／或免疫调节物质，用于治疗眼色素层炎。国际专利公布WO 93／16727公开了应用得自母牛分枝杆菌的抗原和／或免疫调节物质治疗与感染引发的自身免疫反应相关的精神病。国际专利公布WO 95／26742公开了应用得自母牛分枝杆菌的抗原和／或免疫调节物质延迟或防止肿瘤的生长或传播。国际专利申请WO 91／02542公开了应用高压灭菌的母牛分枝杆菌治疗慢性炎症病症，在所述炎症病症中，患者表现出异常高的IL-6和／或TNF释放，或其中所述患者的IgG显示异常高比例的去半乳糖IgG(agalactosyl IgG)。在该出版物中提及的病症中，有牛皮癣、类风湿性关节炎、分枝杆菌病、节段性回肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肉样瘤病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、Guillain-Barre综合征、原发性糖尿病和移植排斥的某些方面。在已知的分枝杆菌菌种中，母牛分枝杆菌显然是独特的，因为热灭活制剂保留疫苗和免疫治疗特性。例如，用于抗结核接种的结核分枝杆菌BCG疫苗使用活菌株。热灭菌牛分枝杆菌BCG和结核分枝杆菌在用于疫苗中时没有保护性特性。已经从各种各样的分枝杆菌菌种中分离出许多具有佐剂特性的化合物。这类佐剂效应基本上是刺激针对来自另一菌种的抗原的特定的免疫应答机制。已经从分枝杆菌菌种中分离出呈现佐剂特性的两大类化合物。第一类是水溶性蜡D组分(R．G．White，I．Bernstock，R．G．S．Johns和E．Lederer，Immunoloyg，154，1958；美国专利4，036，953)。第二类是如美国专利3，956，481和4，036，953中所述的胞壁酰二肽基物质(约等摩尔量的N-乙酰-葡糖胺和N-羟乙酰基胞壁酸(glycolymuramic acid)。这些化合物在其组成的以下方面不同于本专利技术的去脂质和去糖脂的母牛分枝杆菌(DD-M．vaccae)1．它们是水溶性药物，而DD-母牛分枝杆菌在水溶液中是不溶性的。2．它们包含多种或者用各种溶剂从细菌中提取出、或者用酶从细胞壁中消化的小的分枝杆菌细胞壁单位的寡聚物。相比之下，DD-母牛分枝杆菌含有高度聚合的细胞壁。3．已经通过用蛋白水解酶从其制剂中消化去除所有的蛋白。其制剂中的仅有组分是细胞壁肽聚糖结构，即丙氨酸、谷氨酸、二氨基庚二酸、N-乙酰葡糖胺和N-羟乙酰基胞壁酸。相比之下，DD-母牛分枝杆菌含有50％(w／w)的蛋白，包括多种特有的蛋白种类。疫苗经鼻气雾剂传递到达肺组织，或经口传递至胃肠道一般限于减毒的病毒株。例如，因为研制出萨宾疫苗，抗脊髓灰质炎病毒的接种已经使用经口传递减毒的该病毒毒株。美国的Aviron Incorporatedand the National Institute of Allergy and Infectious Diseases最近已经报道成功地应用在鼻喷雾剂中给予的流感疫苗。在这种情况下，活的减毒流感病毒株在幼童中提供抗流感的93％保护。经鼻气雾剂或经口传递，没有传递包含灭活病毒或细菌疫苗或包含重组蛋白的疫苗。对此有几个原因。几乎没有报道采用经鼻给予的这些药物导致T细胞免疫或抗原合成的成功的免疫。此外，蛋白和灭活生物的经口传递通常导致产生耐受性，这正是寻求成功免疫的相反的结果。肉样瘤病是原因未知的疾病，其特征为肉芽种性炎症，影响机体的许多器官，尤其是肺、淋巴结和肝脏。肉芽肿由单核吞噬细胞与中心的上皮样细胞和巨细胞以及T淋巴细胞组成。CD4 T淋巴细胞与上皮样细胞紧密相连，而CD4和CD8 T淋巴细胞在周边积累。肉样瘤病中的特征性免疫异常包括外周血和支气管肺泡灌洗高球蛋白，和皮肤中对结核菌素以及诸如念珠菌属和流行性腮腺炎的其它抗原的“延迟型”过敏反应降低。外周血淋巴细胞数降低，本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括分离的母牛分枝杆菌抗原的免疫原性部分的多肽，其中所述抗原包括一种选自以下的序列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３、１４５、１４７、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６５、１６６、１７０、１７２、１７４、１７７、１７８、１８１、１８２、１８４、１８６、１８７、１９２、１９４、１９６、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５和２０７所述的序列。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P坦，J瓦特森，ES维赛尔，MA斯金纳，RL普雷斯蒂德格，
申请(专利权)人：吉尼西斯研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]