用于下调免疫系统TH2活性的母牛分枝杆菌技术方案

用从母牛分枝杆菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｃｃａｅ）获得的抗原物质和／或致免疫物质下调免疫系统的Ｔｈ２活性，而不上调Ｔｈ１活性。可治疗如慢性疲劳综合征，海湾战争综合征和总体过敏反应综合征等疾病。这种物质优选地包括在一个组合物中的母牛分枝杆菌的死亡细胞，此组合物不含有非母牛分枝杆菌抗原，免疫原或过敏原。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于对以免疫系统活性从Th1活性向Th2活性转移为特征的疾病的治疗。在惊人的发现中观察到，母牛分枝杆菌(Mycobacteriumvaccae)制剂能够引起非特异性的全身性Th1偏移，特别是通过下调Th2活性但不伴随上调Th1活性而起作用。可应用本专利技术治疗的疾病包括慢性疲劳综合征，海湾战争综合征和总体过敏反应综合征(TotalAllergy Syndrome)。慢性疲劳综合征(CFS)(Turnberg et al)病人可能具有较高的变态反应性征侯发病率，二倍数量的皮肤过敏性反应，以及NK细胞活性降低，IFNγ和IL-2减少(Streus，1996)。某些病人具有对EB病毒的高抗体水平，这也是Th1活性降低的病人的特征。他们还具有情绪改变和抑郁症。这些特征都与细胞因子分布状态中Th1向Th2的转换相一致。这种偏移可能是由于现代生活方式的结果，这种生活方式使人们不能暴露于足够的Th1-诱导性刺激，而倾向于较多地暴露于Th2诱导性免疫接种和过敏原。本专利技术者相信，海湾战争综合征代表一种特殊情况下的CFS，其中可发现Th2-诱导性刺激，因为海湾战争人员都接受了多种Th2-诱导性疫苗接种。疫苗接种或感染可发挥全身性作用，非特异性地增强或减弱对其它无关抗原反应的Th1/Th2细胞因子平衡(Shaheen et al.，1996，Shirakawa et al.，1996)，并可影响(积极地或消极地)不相关疾病的存活率(Aaby，1996，Aaby et al.，1995)。根据这种免疫接种方案的如下四个特点，可证实本专利技术者关于用于海湾的这些免疫接种诱导了全身性Th2转换的观点(i)对在海湾的英国军队使用了百日咳杆菌(Pertussis)作佐剂，它的佐剂性具有很强的Th2作用(Mu & Sewell，1993，Ramiya et al.，1996，Smit et al.，1996)。(ii)对海湾战争军队给予了抗鼠疫、炭疽、伤寒、破伤风和霍乱的Th2-诱导性免疫原。而且，这样大量的抗原负荷有可能诱发对Th2的反应(Aaby，1995，Bretscher et al.，1992，Hernandez-Pando & Rook，1994)。(iii)是在军队在海湾地区部署之后，或者刚刚被运输到这里之前给予这些疫苗接种，这时人体应激水平已经提高了。在有高水平糖皮质激素(即皮质醇)存在下的免疫接种，可诱发对Th2的反应(Bernton et al.，1995，Brinkmann & Kristofic，1995，Ramirez et al.，1996)。(iv)军队还曾暴露于氨基甲酸酯和有机磷杀虫剂的环境中，这些杀虫剂可抑制对于正常Th1功能所必需的IL-2诱导的征侯(Casale etal.，1993)。对于这种因素的重要性尚不确切。但是已有传闻，这些杀虫剂常常是从海湾当地的来源获得的，因此对其纯度不了解，甚至有可能存在较毒性的污染物。因此，在这种环境下给予的多种疫苗接种，可能已经引起了全身性长时间持续的细胞因子不平衡。由于疫苗接种或其它Th2-诱发性环境刺激和感染，在一般人群中也偶尔发生相同的作用，这可以解释慢性疲劳综合征广泛发病的原因。下面将对这些观点作更详细的说明。本专利技术者已作出了惊人的发现(被杀死的)母牛分枝杆菌制剂能够以非特异性方式，强有力地纠正全身性Th1＞Th2偏移。这种作用是以某种方式使免疫系统活性偏移远离Th2，这种方式包括对在所注射的母牛分枝杆菌制剂中不存在的抗原的免疫反应。已通过动物模型和人体实验证明了这点。代表性实验将在下面的详述中描述。特别是它们惊奇地显示出Th2活性的下调，而且可以不伴随Th1活性的上调。简单地说，对于实验动物给予母牛分枝杆菌时，可观察到远离Th2活性的全身性非特异偏移，表现为在预先免疫以便建立Th2反应的小鼠对卵清蛋白(一种与母牛分枝杆菌本身无关的过敏原)的IL-4(Th2)依赖性抗体应答的滴度下降。单次注射母牛分枝杆菌就能引起这种作用，进一步注射可使之加强。此作用是非特异性的，因为不需要在所注射的制剂中存在任何卵清蛋白成分。对于人(癌症病人)，通过如下方式证明了这种作用以佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯和钙离子载体刺激后，在外周血中出现能自动分泌IL-2(一种特征性Th1细胞因子)的淋巴细胞，以及分泌IL-4(一种特征性Th2细胞因子)的T细胞减少了。在每次连续注射母牛分枝杆菌之后，显示这种激活Th1表型的淋巴细胞百分数逐渐增加，在许多病人3-5次注射109个细菌后(0天，15天，30天，然后每月一次)达到高峰值。此外，下面还有报告表明，对患有慢性疲劳综合征的病人给予母牛分枝杆菌制剂，获得了有益的效果。本专利技术者以前曾公开过将母牛分枝杆菌用于治疗结核病(GB-A-2156673)，癌症(ZA 95/2644)，HIV感染(WO 94/06466)，以及慢性炎症(GB-B-2252044)。WO 92/08488(也是出自本专利技术者)公开了它作为佐剂用于同所需抗原一起给药的用途，显示出对此抗原反应的T-细胞成分从Th2型式转变成Th1型式。在WO 92/08488中并未提示母牛分枝杆菌可引起免疫系统活性的非特异性Th2/Th1转移，这是一种不同于，在针对母牛分枝杆菌所给予的抗原的特异性反应中的转移。而且在WO 92/08488中和在别处，都没有提示它能下调Th2活性，而不伴随上调Th1活性。关于母牛分枝杆菌作为Th1佐剂的综述包括Abou-Zeid et al(1997)，Skinner et al(1997a)，和Skinner et al(1997b)。也可参阅Mosmann and Sad(1996)，此文述评了Th1细胞因子的下调对Th2细胞增殖有抑制作用。概括地说，本专利技术是关于对病人下调免疫系统Th2活性，而不上调Th1活性，特别是在治疗以免疫系统活性从Th1向Th2转移为特征的疾病中，在此下调Th2活性而不伴随上调Th1活性，对治疗特别有益。本专利技术的一个方面是提供了一种治疗病人的方法，此方法包括对病人给予母牛分枝杆菌的抗原物质和/或免疫调节物质。本专利技术进一步提供了将母牛分枝杆菌的抗原物质和/或免疫调节物质，用于制备对病人治疗的药物中的用途。本专利技术的另一方面提供了一种用于治疗病人的物质或组合物，此物质或组合物包括母牛分枝杆菌的抗原物质和/或免疫调节物质。优选的是，所提供的母牛分枝杆菌制剂不含有任何额外的(“外来的”)抗原，免疫原，或过敏原。可被治疗疾病的特征是，病人免疫系统存在从Th1活性向Th2活性的总体非特异性偏移。可根据病人IL-2生成减少或者TL-4或IL-5生成增加，或者通过检测作为Th2代表性细胞因子的IL-13，和作为Th1代表性细胞因子的γ-干扰素(IFNγ)，对此疾病进行评价或诊断。还可以考虑其它Th1/Th2细胞因子。认为免疫系统从Th1活性向Th2活性的非特异性转移，可能不是由于或者起因于病人暴露于特殊的抗原，或被特殊病原体感染。被治疗的病人可能不患有结核病或其它分枝杆菌感染。可按照本专利技术治疗的特殊疾病包括慢性疲劳综合征，海湾战争综合征和总体性过敏综合征(Straus，1996)。可本文档来自技高网...

【技术保护点】
从母牛分枝杆菌获得的抗原物质和／或免疫调节物质，在制备一种药物中的用途，此药物可用于下调病人免疫系统的Ｔｈ２活性，而不上调病人免疫系统的Ｔｈ１活性。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GAW罗克，JL斯坦福特，AI朱姆拉，
申请(专利权)人：斯坦福鲁克有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]