应用母牛分枝杆菌治疗免疫介导疾病的方法和组合物技术

提供了一种用于治疗呼吸系统的免疫介导失调，如分枝杆菌如结核分枝杆菌、贪食分枝杆菌，肉样瘤病、气喘和肺癌，该方法包括适用至少一种脱脂或脱糖脂的母牛分枝杆菌细胞。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于免疫介导失调的治疗方法。在特定实施方案中，本专利技术关于应用含制于母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)成分的组合物，来治疗呼吸系统的免疫介导失调，如肉样瘤病、气喘和肺癌，来治疗过敏性失调，如特异反应性皮炎和湿疹，来治疗得益于嗜曙红细胞增多减缓的失调，来治疗和预防传染病，如结核分枝杆菌或贪食分枝杆菌(Mycobacterium avium)感染，并来治疗粥样硬化、高胆固醇血症和其他可由调节IL-10产生改善的失调。
技术介绍
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病。它在发展中国家是一种主要疾病，在发达地区问题也愈益严重，每年约八百万人感染，三百万人死亡。尽管感染可在相当长时期内无症状，该病常表征为肺慢性炎症，导致发烧和呼吸系统症状。若不救治，可致显著发病和死亡。尽管一般可用大量抗生素治疗控制结核病，该治疗尚不足以防止疾病传播。受感染的个体可在一段时期内无症状但具传染性。此外，尽管服从疗程很关键，却难以监控病人行为。一些病人不完成疗程，可导致无效治疗和抗药分枝杆菌的发展。抑制结核病传播需要有效的疫苗接种和准确的早期诊断。目前，接种活菌是诱导保护性免疫的最有效方法。最常用的分枝杆菌是卡介苗(BCG)为牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)的无毒株。然而，BCG的安全性和功效性是有争议的，有些国家，如美国，不向公众接种。结核分枝杆菌诊断常用皮试，这包括结核菌素PPD(蛋白纯化衍生物)的皮内注射。抗原特异的T细胞反应导致注射处于注射后48-72小时可测量的硬结，从而指示分枝杆菌抗原。然而，该测试的灵敏性和特异性却是问题，且接种BCG的个体能不能区别于受感染的个体。用于结核病，还有麻风免疫治疗的较不为所知的分枝杆菌是母牛分枝杆菌，它对人无致病性。然而，与BCG相比，关于母牛分枝杆菌功效的信息较少，且它未广泛用于公众接种。据信，牛分枝杆菌BCG和母牛分枝杆菌含可由结核分枝杆菌感染个体的免疫系统所识别的抗原组合物。若干专利和其他出版物公开了由服用分枝杆菌，包括母牛分枝杆菌或特定的分枝杆菌片段对各种情况的治疗。美国专利4716038公开了由服用包括母牛分枝杆菌的分枝杆菌来诊断、接种和治疗包括关节炎病的各类型自身免疫疾病。美国专利4724144公开了含来自母牛分枝杆菌的抗原物质的免疫治疗剂来治疗分枝杆菌病，尤其是结核病和麻风，并作为化疗佐剂。国际专利出版WO 91/01751公开了用来自母牛分枝杆菌的抗原和/或免疫调节物质作为免疫预防剂来延迟或/和防止AIDS发病。国际专利出版WO94/06466公开了来自母牛分枝杆菌的抗原和/或免疫调节物质用于治疗HIV感染，伴或不伴AIDS，伴或不伴结核病。美国专利5599545公开了应用分枝杆菌，特别是整个、失活的母牛分枝杆菌作为与非内源于母牛分枝杆菌的抗原服用的佐剂。该专利推理佐剂的利效可以是由于热体克蛋白65(hsp65)。国际专利公开WO 92/08484披露了来自母牛分枝杆菌的抗原和/或免疫调节物质用于治疗眼色素层炎。国际专利公开WO 93/16727披露了来自母牛分枝杆菌的抗原和/或免疫调节物质用于治疗与由感染引发的自身免疫反应关联的精神疾病。国际专利公开WO 95/26742披露了来自母牛分枝杆菌的抗原和/或免疫调节物质用于延迟或预防肿瘤生长或扩散。国际专利出版WO 91/02542公开了灭活的母牛分枝杆菌用于治疗慢性炎症失调，其中病人显示出IL-6和/或TNF的异常高水平释放或病人IgG显示出异常高比例的agalactosyl IgG。该出版物中提及的失调有牛皮癣、类风湿关节炎。分枝杆菌病、Crohn’s病、原发胆硬变、肉样瘤病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、Guillain-Barre症、原发糖尿病及移植排斥的某些方面。母牛分枝杆菌是已知分枝杆菌中惟一热制备物保持疫苗和免疫治疗特性的。如，牛分枝杆菌BCG疫苗，用于抗结核病接种，采用活件。热杀伤的牛分枝杆菌BCG和结核分枝杆菌当用于疫苗时不具保护性质。已从一些分枝杆菌中分离出一些具佐剂性质的组合物。这些佐剂的效果基本上是刺激特定免疫反应机制抗他物种抗原。已从分枝杆菌中分离出两大类具佐剂性质的组合物。第一类是水溶蜡D馏分(White等，Immunology 154，1958；美国专利4036953)。第二类是述于美国专利3956481和4036953的胞壁酰二肽基质(约等摩尔量的N-乙酰葡糖胺和N-乙二醇胞壁酸)。这些组合物在其组分的以下方面不同于本专利技术的去脂去糖脂母牛分枝杆菌(DD-母牛分枝杆菌)1.它们是水溶剂，而DD-母牛分枝杆菌不溶于水溶液。2.它们含一些分枝杆菌细胞壁单元的小寡聚物，或由各种溶剂提取自细菌，或由酶消化自细胞壁。对比地，DD-母牛分枝杆菌含经加工的分枝杆菌细胞。3.以蛋白水解酶消化去除其制备物中的全部蛋白。其制备物的惟一要素是细胞壁肽聚糖结构成分，具体为丙氨酸、谷氨酸、二氨基庚二酸、N-乙酰葡糖胺和N-乙二醇胞壁酸。对比地，DD-母牛分枝杆菌含50％(质量比)蛋白，包括一些不同的蛋白种类。肉样瘤病病因未知，表征为影响身体许多器官尤其是肺、淋巴结和肝的肉芽肿炎症。肉样肉芽瘤含单核吞噬细胞，上皮样细胞和巨大细胞居中，及T淋巴细胞。CD4T淋巴细胞与上皮样细胞紧密联结，而CD4和CD8T淋巴细胞集于周边。肉样瘤病的特征免疫异常包括外周血和支气管肺泡灌洗高球蛋白血及皮肤对结核菌素和其他类似抗原，如念珠菌属和流行性腮腺炎，“迟滞型”过敏反应的抑制。外周血淋巴细胞数目减少，外周血CD4∶CD8比例压至约1-1.5∶1.这些并非意味着一般免疫缺陷，都是“局部于”疾病活动场所的免疫活性升高的结果。在肺肉样瘤病病人，支气管肺泡灌洗恢复的细胞总数增加五至十倍，且淋巴细胞比例由正常小于10％-14％增至15％-50％。90％多恢复的淋巴细胞是T淋巴细胞，且报道CD4∶CD8比例由正常对照值1.8∶1增至10.5∶1。T淋巴细胞主要为Th1类，产生IFN-γ和IL-2细胞因子，而非Th2类。治疗后，肉样肺中Th1淋巴细胞增长得到矫正。肉样瘤病在几乎所有病例中都牵涉肺。甚至当病变主要见于其他器官时，常有亚临床的肺感染。尽管一些肉样瘤病自动消退，约50％病人留下至少轻度的永久性器官功能异常。严重时，肺纤维化发展并进为肺衰竭而需植肺。治疗肉样瘤病的主成分是皮质类固醇。初始对皮质类固醇有反应的病人常复发，并需其他免疫抑制药物治疗，如氨甲蝶呤或环孢菌素。气喘是常见病，高发于发达地区。气喘表征为气管支气管树对各种刺激反应性增强，原发生理干扰为可逆性气流受限，可为自发的或药物相关的，病理hallmark为气道炎症。临床上，气喘可分为外源型和内源型。外源气喘具可鉴别的沉淀物，可认为是特异反应性的，职业性的和药物诱发的。特异反应性气喘与产生特异免疫球蛋白E(IgE)的Th2型免疫反应增强有关，对常见空气过每原和/或特异反应性症状皮试阳性。据症状的发病时季，可进一步分为季节性和多年性。外源气喘气流梗阻是由于气道炎症引发的非特异性支气管本文档来自技高网...

【技术保护点】
含至少以下一种成分的一种组合物：（ａ）已经碱水解处理的去脂去糖脂母牛分枝杆菌细胞；（ｂ）已经酸水解处理的去脂去糖脂母牛分枝杆菌细胞；（ｃ）已经高碘酸处理的去脂去糖脂母牛分枝杆菌细胞；（ｄ）已经碱水解和酸水解处理的去脂去糖脂母 牛分枝杆菌细胞；（ｅ）已经碱水解和高碘酸处理的去脂去糖脂母牛分枝杆菌细胞；（ｆ）已经蛋白酶Ｋ处理的去脂去糖脂母牛分枝杆菌细胞；和（ｇ）已经氢氟酸处理的去脂去糖脂母牛分枝杆菌细胞。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD瓦特森，PLJ谭，RL普雷斯蒂格，
申请(专利权)人：吉尼西斯研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]