包衣固体制剂制造技术

本发明专利技术的目的在于提供含有孟鲁司特的包衣固体制剂，该制剂即使在无包装的状态下也保持所含有的孟鲁司特或其药理学上可接受的盐对湿度的稳定性，因此可适用于一包化配药。本发明专利技术提供包衣固体制剂，其中含有孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分，该制剂用包含聚乙烯醇和膨胀性粘土的包衣层包衣，上述包衣层中的上述聚乙烯醇与上述膨胀性粘土的质量比为8:2～3:7。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包衣固体制剂。
技术介绍
白三烯是通过5-脂氧合酶由花生四烯酸生成的脂质介质，与呼吸道肌肉的炎症和收缩以及肺中的流体量的减少、蓄积有关。分子内包含半胱氨酸的白三烯C4、D4和E4被称作半胱氨酰白三烯，作为其受体，已知有半胱氨酰白三烯I型(以下记作“CysLTl”)受体和半胱氨酰白三烯2型(以下记作“CysLT2”)受体。CysLTl受体和CysLT2受体均在肥大 细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞中表达，通过半胱氨酰白三烯的刺激，在内皮细胞中诱发炎症，给予肥大细胞产生趋化因子的刺激，是引起支气管哮喘或炎症性疾病的原因。孟鲁司特是选择性抑制CysLTl受体的口服活性型白三烯受体拮抗剂。孟鲁司特的钠盐(以下记作“孟鲁司特钠”)被用作呼吸疾病、哮喘和过敏性鼻炎的有效的治疗药。但是，孟鲁司特钠的吸湿性非常强，关于作为药品出售的SINGULAIR(注册商标)片或KIPRES(注册商标)片，有人报道了 若在25°C、相对湿度为85%(以下记作“85%RH”)的条件下保存4周，则由于吸湿而发生崩解延缓和溶出延缓的问题(非专利文献I)。作为改善孟鲁司特钠的吸湿性的方法，有人报道了 将孟鲁司特钠转换成游离酸后使用(专利文献I)。但是，关于利用制剂的方法改善孟鲁司特钠的吸湿性的方法，迄今为止未见报道。通常，作为提高固体制剂对吸湿的稳定性的方法，将固体制剂包糖衣的方法或用高分子物质进行包衣的方法已经实际应用。在后一种的薄膜包衣方法中，作为发挥防湿性的高分子物质，已知有甲基丙烯酸氨基烧基酯共聚物E (EudragitEPO (注册商标)；Degussa公司)，开发了在甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E中混合硬脂酸以提高防湿性能的薄膜包衣剂(专利文献2)。另外，即使是未在固体制剂上直接包被被膜的情况下，也有通过利用水蒸气隔离性高的包装材料进行包装，担保对吸湿的稳定性的案例。例如，将固体制剂装入层合有聚偏二氯乙烯的压紧包装(PTP, press through pack )片材中密封,间接地使固体制剂防守湿度的案例与之相符。另一方面，从防止忘记服用处方药或服用剂量的不同的观点考虑，最近在各医疗现场或配药药房一包化配药已经普及。一包化配药是指，药剂师将每位患者I次服用的多种固体制剂从PTP片材等包装材料中取出，集中在I个袋中提供给患者。而且，在欧美患者将从PTP片材等包装中取出的药品分成小份儿保管在药丸盒等中的情况也较多，因此人们要求开发用于提高固体制剂自身的水蒸气隔离性的方法。现有技术文献 专利文献 专利文献I :日本特表2007-508271号公报； 专利文献2 :日本特表2004-518750号公报；非专利文献 非专利文献I :西冈等人，“錠剤力7° 剤Q無包装状態T Q安定性情報(片剂、胶囊剂在无包装状态下的稳定性信息)”(修订6版)，医薬y' \ — f &社，2009年，第237页。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题 但是，在进行一包化配药时，由于是将各固体制剂预先从PTP片材等包装材料中取出的剥出状态下放入自动分包机中长期保管，因此包装材料对湿度的防御效果消失，特别是关于以吸湿性高的孟鲁司特钠作为有效成分的固体制剂，在保管中容易受到湿度的影响，一包化配药极为困难，这是现状。即，以孟鲁司特钠作为有效成分的制剂所配方的患者，无法得到改善服药遵从性以提高疗效的一包化配药的好处，因此人们希望利用制剂的方法，开发能够适于一包化配药的以孟鲁司特钠作为有效成分的制剂。 因此，本专利技术的目的在于提供即使是无包装的状态，也保持所含有的孟鲁司特或其药理学上可接受的盐对湿度的稳定性，可适用于一包化配药的含有孟鲁司特的包衣固体制剂。 用于解决课题的方法 为了达到上述目的，本专利技术人等反复进行了深入研究并发现了 通过对以孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分的固体制剂包覆以特定状态包含特定成分的包衣剂，不会使包衣固体制剂大型化(不会对患者服用包衣固体制剂带来障碍)，得到对湿度的稳定性格外提高的包衣固体制剂。S卩，本专利技术提供包衣固体制剂，其中含有孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分，该固体制剂用包含聚乙烯醇和膨胀性粘土的包衣层包衣，上述包衣层中的上述聚乙烯醇与上述膨胀性粘土的质量比为8:2 3:7。在上述包衣固体制剂的包衣层中，利用聚乙烯醇与膨胀性粘土的质量比和膨胀性粘土的膨胀状态的影响，膨胀性粘土形成象迷宫一样的结构，发挥防止固体制剂与水蒸气接触的效果(以下记作“迷宫效果”)，因此可以提高包衣固体制剂和作为药效成分的孟鲁司特对湿度的稳定性，还可以防止因吸湿而产生的包衣固体制剂的崩解迟缓和溶出迟缓。而且，上述包衣固体制剂即使在包衣层为薄的被膜的状态下也发挥足够的迷宫效果，因此也不会对患者服用包衣固体制剂带来障碍。上述包衣固体制剂优选上述膨胀性粘土以层合结构体的形式分散，优选在40°C、相对湿度75%下的包衣固体制剂的吸湿增加量为3质量％以下。在上述包衣固体制剂的包衣层中，膨胀性粘土以层合结构体的形式分散时，发挥强效的迷宫效果，可以进一步提高包衣固体制剂和作为药效成分的孟鲁司特对湿度的稳定性。另外，在室温40°C、相对湿度75%的环境下上述包衣固体制剂的吸湿增加量为3质量％以下时，可以长期保持对通常室温环境下的操作不会产生障碍的品质稳定性，还可以稳定地防止崩解延缓和溶出延缓。上述包衣固体制剂优选上述膨胀性粘土为膨润土或硅酸镁铝。由于膨润土和硅酸镁铝在形成于固体制剂表面的包衣层中产生更大的迷宫效果，因此可以进一步提高包衣固体制剂对湿度的稳定性。专利技术效果 根据本专利技术，即使是无包装的状态，也可以保持包衣固体制剂和包衣固体制剂中所含的孟鲁司特或其药理学上可接受的盐对湿度的稳定性。另外，根据本专利技术，即使是无包装的状态，也可以提供可适用于一包化配药的含有孟鲁司特的包衣固体制剂，对于开具了该包衣固体制剂的配方的患者，有助于改善服药遵从性，提高疗效。而且，本专利技术的包衣固体制剂不仅可应用于片剂，还可应用于颗粒制剂。附图说明图I是参考例的溶出曲线； 图2是实施例I的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像； 图3是实施例2的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像； 图4是实施例3的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像； 图5是比较例3的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像； 图6是比较例4的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像。具体实施例方式以下，对用于实施本专利技术的优选实施方式进行说明。但本专利技术并不限于以下的实施方式，只要没有特别说明，则“％”表示“质量％ (w/w%) ”。本专利技术的包衣固体制剂，其特征在于含有孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分，该固体制剂用包含聚乙烯醇和膨胀性粘土的包衣层包衣，上述包衣层中的上述聚乙烯醇与上述膨胀性粘土的质量比为8:2 3:7。“固体制剂”是指制备成固体的药品，例如可以列举片剂(tablets)(包括舌下片、口腔内崩解片)、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、锭剂(troches agents)或膜剂。“包衣固体制剂”是指，利用包衣剂对上述固体制剂的表面进行包衣，形成用于防止药效成分因氧、水蒸气、光等发生分解等的包衣层的制剂。作为“孟鲁司特或其药理学上可接受的盐”，例如可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤崎由记，吉井良二，堀內保秀，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：