用于癌症治疗的检查点抑制剂和分枝杆菌全细胞制造技术

一种免疫调节剂，用于治疗、减轻、抑制或控制肿瘤疾病，所述肿瘤疾病的患者将接受检查点抑制治疗和与之同时、分别或依次给予的该免疫调节剂。该免疫调节剂宜包含分枝杆菌全细胞，例如牝牛分枝杆菌或奥布分枝杆菌全细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及癌症治疗领域。尤其，本专利技术涉及一种预防、治疗或抑制肿瘤和/或转移的方法。专利技术背景癌晚期人患者中，抗肿瘤免疫常因促炎、抗炎、免疫刺激、免疫抑制多种信号之间密切调控的相互作用而失效。例如，抗炎信号缺失导致慢性炎症和持续的增殖信号转导。有意思的是，肿瘤部位既有促进肿瘤细胞增殖的细胞因子又有抑制肿瘤细胞增殖的细胞因子产生。正是这多种过程之间的失衡导致了肿瘤诱发。目前，研发有效抗癌免疫疗法的主要障碍之一是无法破除癌症部位的免疫抑制并恢复正常的免疫反应网络。免疫疗法的生理学手段是恢复正常的免疫反应性从而，作为举例，内源性肿瘤抗原被识别并针对肿瘤细胞产生有效的溶胞反应。虽然曾一度不清楚是否存在肿瘤免疫监控，目前认为免疫系统持续监测并清除新转化细胞。于是，癌细胞会改变其表型来应对免疫压力，从而逃避攻击(免疫编辑)并上调抑制性信号的表达。原发肿瘤和转移通过免疫编辑及其他破坏性程序维持其自身生存。抗瘤免疫破坏的主要机制之一是‘T细胞耗竭’，其缘于长期接触抗原，其特征在于抑制性受体上调。这些抑制性受体起着避免非控免疫反应的检查点的作用。PD-1和协同抑制受体，例如细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)，B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减蛋白(BTLA，CD272)，T细胞免疫球蛋白粘蛋白结构域-3(Tim-3)，淋巴细胞激活基因-3(Lag-3，CD223)等等，常被称作检查点调控者。它们就像分子“收费站”，让胞外信息得以指示细胞周期进程及其他胞内信号转导过程是否应该进行。TCR的特异性抗原识别之外，T细胞激活还受控于协同刺激受体所发出正信号与负信号之间的平衡。这些表面蛋白通常是TNF受体或B7超家族的成员。针对激活性协同刺激分子的激动性抗体和针对负协同刺激的阻抑性抗体会增强T细胞刺激，从而诱发肿瘤消解。细胞程序性死亡蛋白1(PD-1或CD279)，是一种55-kD的1型跨膜蛋白，是T细胞协同刺激受体CD28家族中的一员，该家族成员包括免疫球蛋白超家族成员CD28、CTLA-4、诱导性协同刺激因子(ICOS)和BTLA。PD-1在活化的T细胞和B细胞上高表达。各亚组记忆T细胞上也可检到不同水平的PD-1表达。已鉴定了两个PD-1的特异性配体：程序性死亡配体1(PD-L1，亦称B7-H1或CD274)和PD-L2(亦称B7-DC或CD273)。已知PD-L1和PD-L2结合PD-1后下调T细胞激活，在小鼠和人系统中皆然(Okazaki等，Int Immunol.，2007；19：813-824)。PD-1与抗原呈递细胞(APC)和树突细胞(DC)表达的其配体PD-L1和PD-L2之间相互作用，传递各种负调节刺激，从而下调活化T细胞免疫反应。阻断PD-1能抑制这一负信号从而增强T细胞反应。大量研究提示：癌症微环境操控着PD-L1-/PD-1信号转导路径；PD-L1表达的诱导与抗癌免疫反应的抑制相关，并由此容许癌症发展和转移。PD-L1/PD-1信号转导路径是癌免疫逃逸的主要机制之一，理由有多项。首先且最重要的是，该路径参与外周活化T效应细胞免疫反应的负调节。其次，癌症微环境中PD-L1上调，肿瘤浸润性活化T细胞上PD-1也上调，因此可能加强了抑制作用的恶性循环。其三，该路径通过双向信号转导同时参与先天免疫和获得性免疫，错综复杂。这些因素使得PD-1/PD-L1复合物成为一个中心点，癌症通过该中心点操控免疫反应并促其发展。第一个进入临床试验的免疫检查点抑制剂是易普利姆玛(ipilimumab)(Yervoy,百时美施贵宝药厂(Bristol-Myers Squibb))，一种CTLA-4单抗(mAb)。CTLA-4属于免疫球蛋白受体超家族，该家族还包括PD-1、BTLA、TIM-3和T细胞活化的免疫球蛋白抑制V型结构域(VISTA)。抗CTLA-4单抗是高效检查点抑制剂，既能去除原初细胞的又能从接触过抗原的细胞的“故障”。治疗增强CD8+T细胞的抗瘤功能，提高CD8+T细胞与Foxp3+调节性T细胞之比，抑制调节性T细胞的抑制功能。抗CTLA-4单抗疗法的主要缺点是免疫系统丧失自我抑制能力而过度活跃时目标打击效应所致的自身免疫毒性。据报道，接受易普利姆玛治疗的患者中发生严重的、3-4级不良反应/自身免疫型副作用的达25％，包括皮炎、肠结肠炎、肝炎、内分泌病(包括下垂体炎、甲状腺炎和肾上腺炎)、关节炎、葡萄膜炎、肾炎和无菌性脑膜炎。相比抗CTLA-4，抗PD-1疗法显得耐受性好、自身免疫型副作用诱发率低。TIM-3被鉴定为另一种在耗竭CD8+T细胞上表达的重要抑制性受体。小鼠癌症模型中，大多数肿瘤浸润性功能异常CD8+T细胞实际上同时表达PD-1
和ΤIΜ-3。LAG-3是新近发现的另一抑制性受体，它限制效应T细胞功能并放大调节性T细胞的抑制活性。最近发现，小鼠肿瘤浸润性T细胞广泛共表达PD-1和LAG-3，并且，PD-1和LAG-3的联合抑制在小鼠癌症模型中激发强协同抗瘤免疫反应。PD-1路径的阻抑可与疫苗或其他免疫调节性抗体联合用于改善治疗效果(Hirano,F.等,Cancer Res.,65(3)：1089-1096(2005)；Li,B.等,Clin.Cancer Res,15：1507-1509(2009)；Curran,M.A.等，Proc.Natl.Acad.Set,107(9)：4275-4280(2010))。目前，针对PD-1及其配体PD-L1的拮抗剂单抗用于癌症治疗的研发各自处于不同阶段，近期的人体试验显示在患有晚期、难治性疾病的癌症患者中结果喜人。第一个进入I期临床试验的B7-H1/PD-1路径阻抑剂是纳武单抗(Nivolumab)(MDX-1 106/BMS-936558/ONO-4538)，百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)研发的全人lgG4型抗PD-1单抗。另一正处于临床评价期的PD-1单抗是CT-011，治疗技术有限公司(CureTech Ltd)研发的PD-1特异性人源化lgG1单抗。其他还包括Lambrolizumab(MK-3475-Merck)，一种人源化单克隆lgG4型PD-1抗体；BMS-936559，全人lgG4型PD-L1抗体和罗氏(Roche's)的MPDL3280A，靶向PD-L1路径的人单克隆抗体。于是，本专利技术的目标是治疗癌症的联合疗法，包括免疫调节剂和检查点抑制剂阻抑，能够激发强而持久的免疫反应。专利技术概要本专利技术提供一种通过给予检查点抑制剂与全细胞分枝杆菌(Mycobacterium)协同作用来治疗和/或预防癌症和/或转移的方法。本
技术实现思路
之一，用于治疗、减轻、抑制或控制患者的肿瘤疾病的免疫调节剂，其中，肿瘤患者将接受检查点抑制治疗和与之同时、分别或依次给予的免疫调节剂。本
技术实现思路
之二，治疗、减轻、抑制或控制对象中肿瘤形成、肿瘤或癌症的方法，所述方法包括同时、分别或依次给予对象(i)检查点抑制剂和(ii)免疫调节剂，该方法疗效高于单独给予所述检查点抑制剂或免疫调节剂。本
技术实现思路
之三，治疗、减轻、抑制或控制对象中肿瘤形成、肿瘤或癌症
的方法，该方法包括同时、分别或依次给予对象(i)亚治疗量和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗、减轻、抑制或控制患者肿瘤疾病的免疫调节剂，所述肿瘤疾病的患者将接受检查点抑制治疗和与之同时、分别或依次给予的所述免疫调节剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 GB 1322725.11.一种用于治疗、减轻、抑制或控制患者肿瘤疾病的免疫调节剂，所述肿瘤疾病的患者将接受检查点抑制治疗和与之同时、分别或依次给予的所述免疫调节剂。2.如权利要求1所述的免疫调节剂，其中，所述检查点抑制治疗包括给予选自以下所述的阻抑剂：针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3的抗体或其抗原结合片段、肽、蛋白质、细胞，及其各种组合。3.如权利要求1或2所述的免疫调节剂，其中，所述检查点抑制治疗包括给予亚治疗量和/或亚疗程的所述选自细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段的阻抑剂。4.如权利要求1至3中任一项所述的免疫调节剂，其中，所述肿瘤疾病与选自以下所述的癌症相关：前列腺癌，肝癌，肾脏癌，肺癌，乳房癌，结直肠癌，乳房癌，胰腺癌，脑癌，肝细胞癌，淋巴瘤，白血病，胃癌，宫颈癌，卵巢癌，甲状腺癌，黑色素瘤，癌瘤，头颈部癌，皮肤癌，软组织肉瘤。5.如权利要求4所述的免疫调节剂，其中，所述肿瘤疾病与胰腺癌相关。6.如权利要求1至5中任一项所述的免疫调节剂，其中，所述肿瘤疾病是转移性的。7.如权利要求1至6中任一项所述的免疫调节剂，其中，所述免疫调节剂包含全细胞分枝杆菌。8.如权利要求7所述的免疫调节剂，其中，所述分枝杆菌是非病原性热灭活分枝杆菌。9.如权利要求8所述的免疫调节剂，其中，所述非病原性热灭活分枝杆菌选自：牝牛分枝杆菌(M.vaccae)、奥布分枝杆菌(M.obuense)、副偶发分枝杆菌(M.parafortuitum)、金色分枝杆菌(M.aurum)、潘氏印度分枝杆菌(M.indicus pranii)以及它们的各种组合。10.如权利要求8或9所述的免疫调节剂，其中，所述非病原性热灭活分枝杆菌优选粗糙型变体。11.如权利要求8至10中任一项所述的免疫调节剂，其中，所述非病原性热灭活分枝杆菌用于经肠胃外、经口、舌下、经鼻或经肺途径给药。12.如权利要求11所述的免疫调节剂，其中，所述肠胃外途径选自：皮下、
\t皮内、真皮下、腹膜内或静脉。13.如权利要求12所述的免疫调节剂，其中，所述肠胃外途径不包括瘤内注射。14.如前述权利要求中任一项所述的免疫调节剂，其中，所述检查点抑制治疗包括给予选自以下所述的阻抑剂：针对PD-1或PD-L1的抗体或其抗原结合片段、肽、蛋白质、细胞。15.如前述权利要求中任一项所述的免疫调节剂，其中，所述免疫调节剂的给药在检查点抑制治疗之前和/或之后。16.治疗、减轻、抑制或控制对象的肿瘤形成、肿瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·阿科尔，J·格兰奇，K·比亚德，
申请(专利权)人：英摩杜伦治疗学公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB