本发明专利技术公开了萘呋胺酯的四个立体异构体的制备方法及医药用途，特别是在制备治疗外周血管、心脑血管疾病和中枢神经系统疾病药物方面的用途。本发明专利技术还涉及制备2-(1-萘甲基)-3-(四氢呋喃基)丙酸四个立体异构体的方法。分别以R-苯乙胺和S-苯乙胺为拆分剂，依次拆分2-(1-萘甲基)-3-(2’R-四氢呋喃基)丙酸和2-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氢呋喃基)丙酸，相应得到2-(1-萘甲基)-3-(四氢呋喃基)丙酸四个立体异构体。本发明专利技术涉及的制备方法操作简便，重现性强，拆分收率有了一定的提高，使用拆分剂的量较少，降低了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及萘呋胺的四个立体异构体及其药学上可接受的盐的制备方法及医药用途，特别是在用于制备治疗外周血管、心脑血管疾病和和中枢神经系统疾病药物方面的用途，以及关键中间体2-(1-萘甲基)-3-(四氢呋喃基)丙酸四个立体异构体的合成方法。
技术介绍
萘呋胺(Nafronyl，NF)，化学名3_(1_萘基)_2_四氢糠基丙酸_2_ 二乙氨基乙酯，是一种外周血管扩张剂，制剂为萘呋胺草酸盐的消旋体，即草酸萘呋胺(NaftidrofurylOxalate)。国外在60年代推出，临床上用于治疗外周血管和脑血管疾病，如间歇性跛行、血管闭塞性疾病、缺血性脑血管疾病等。由于疗效显著，1992年在德国、法国被列为畅销药前 15位。萘呋胺主要作用于血管床上5-HT2受体而发挥作用。动物实验表明萘呋胺对5-HT2受体的特殊拮抗效应，使得萘呋胺具有抑制血管收缩和抑制血小板凝聚的双重作用。同时，萘呋胺可以提高红细胞变形性，降低血液粘稠度，因此萘呋胺可以在外周或脑等组织局部缺血时，起到扩张血管，改善器官灌注，有效改善微循环的药理作用。此外，萘呋胺还具有增加细胞代谢作用，它极易透过血脑屏障，通过刺激三羧酸循环中的琥珀酸脱氢酶(SDH)的作用，增加有氧代谢，使ATP产生增加，乳酸盐水平下降，从而供给细胞代谢更多的能量以改善脑部和血管的有氧代谢。萘呋胺的这一有别与其他扩血管药物的药理作用使得它在治疗缺血性脑血管疾病，如血管性痴呆，方面具有独特的治疗优势。随着临床广泛应用后，一些国家相继报告了萘呋胺的不良反应，常见的不良反应是口服给药引起的恶心、上腹部疼痛、皮疹等，这些症状发生几率高达10%，但是并未严重到需要停药的地步。高剂量给药可出现痉挛、心脏传导的抑制。因此，考虑到静脉应用时对心脏和神经系统毒性的危险超过了这种药物用于治疗周围血管疾病的益处，英国和欧洲药物安全委员会宣布停止使用萘呋胺注射剂，但口服制剂仍保留使用。但是，药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的，在许多情况下，化合物的光学对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。自上世纪60年代，“反应停”事件后，手性药物的临床意义已经引起了人们的广泛关注。21世纪更被称为手性药物的世纪。近年来，手性药物的开发已经成为国际医药研究的热点。世界上开发的1200多种药物中约有1/3是手性药物。手性药物分子结构中存在有手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。在药理学上，服用单一对映体的手性药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制。在剂量设定时幅度更宽.反应较小在剂量选择时更有信心。单一对映体的手性药物可减少与其他药物的相互作用.提高活性并减少剂量，提高专一性并降低由某对映体引起的可能的副作用。对制药企业而言，生产手性药物可以节省资源，减少废料排放，降低对环境的污染。因此合成草酸萘呋胺四个立体纯异构体，并对其药理活性及毒性差异进行研究具有重要的理论意义和应用价值。据此，基于目前临床使用的是萘呋胺草酸盐的消旋体，本专利技术提出萘呋胺的四个立体异构体及其药学上可接受的盐中可能会存在一个或几个异构体及其药学上可接受的盐对5-HT2受体具有比其他异构体更好的拮抗作用，从而可以减少日常用药量，节约成本，并降低药物的毒副作用。而萘呋胺的四个异构体及其药学上可接受的盐加入药物可接受的载体做成的各种药物制剂，适用于以下疾病的治疗脑动脉硬化、脑梗塞、脑外伤和外科手术恢复期、血管性痴呆、阿尔兹海默症、混合性 老年痴呆、老年精神紊乱、脑功能不全、美尼尔综合症、间歇性跛行、疼痛性痉挛、糖尿病性脉管炎、雷诺综合症、脉管炎、毛细管炎及营养性溃疡、和早期坏疽。消旋体草酸萘呋胺的合成工艺较为成熟，而其四个立体异构体的合成则研究相对较少，如下图所示的2-(1-萘甲基)-3-(四氢呋喃基)丙酸四个立体异构体(化合物I 4)是整个合成路线中的关键中间体。 OD CO CO CO ο ' C^x o2·!、v^0 O入OH v^0 O人OHV^0 Q^0H Vo O人OH1234对于化合物I 4的合成，目前只有一篇文献报道。1991年,Descours等人分别以R或S型的四氢糠醇为原料，通过与消旋体工艺路线相似的方法，分别得到两对非对应异构体，即下图所示中间体2-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氢呋喃基)丙酸(化合物5)和2-(1-萘甲基)-3-(2’R-四氢呋喃基)丙酸(化合物6)，将这两对非对应异构体分别溶于异丙醚中，会析出溶解度较差的化合物，再经过重结晶，即对应得到化合物4和化合物I的纯品。将母液回收后，分别用I当量的R-苯乙胺作为拆分剂，分离得到溶解度较小的手性盐，再经反复重结晶，酸游离，再次重结晶方得到另外两种立体异构体。(Helv. Chim. Acta, 1991. 74 (8)1757-1763)。这一方法操作繁琐，需要反复多次重结晶，导致产率较低，另外，化合物的拆分是利用非对应异构体之间在异丙醚中溶解度的差异进行分离的，由于两对非对应异构体化合物5和6都是以油状物形式存在，使得需要大量的异丙醚稀释油状物才能有不溶物出现，并且这种操作的重现性较差，产率不稳定。因此，迫切地需要开发新的合成工艺以制备萘呋胺的四个立体异构体。CO CO56
技术实现思路
本专利技术公开了具有药用价值的萘呋胺四个立体异构体及其药学可接受的盐的新制备工艺。本专利技术的目的还在于提供一种分别以2-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氢呋喃基)丙酸(化合物5)或2-(1-萘甲基)-3-(2’R-四氢呋喃基)丙酸(化合物6)为原料，通过手性拆分，得到2-(I-萘甲基)-3-(四氢呋喃基)丙酸四个立体异构体(化合物I 4)的工艺方法，其拆分效率高，且操作简单。此外，本专利技术还提供了萘呋胺的四个立体异构体及其药学上可接受的盐的医药用途，特别是用于制备治疗外周血管、心脑血管疾病和中枢神经系统疾病药物方面的用途。例如适用于以下疾病的治疗脑动脉硬化、脑梗塞、脑外伤和外科手术恢复期、血管性痴呆、阿尔兹海默症、混合性老年痴呆、老年精神紊乱、脑功能不全和美尼尔综合症、间歇性跛行、疼痛性痉挛、糖尿病性脉管炎、雷诺综合症、脉管炎、毛细管炎及营养性溃疡或早期坏疽。 本专利技术的由萘呋胺的四个立体异构体和其药学上可接受的盐制成的药物制剂中，可以是单一立体异构体也可以是几个立体异构体以任意比例混合。 本专利技术的萘呋胺的四个立体异构体的药学上可接受的盐包括与以下酸形成的加成盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、乙醛酸或天冬氨酸。本专利技术的萘呋胺的四个立体异构体及其药学上可接受的盐可以与任何药学上可以接受的辅料为载体，包括赋形剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、防腐剂或稳定剂。本专利技术的含有萘呋胺的四个立体异构体及其药学上可接受的盐的药物制剂可采用通常的胶囊、片剂、颗粒剂或其它口服制剂，也可以进行肠胃外给药，可采取任何常规形式，例如注射剂、软膏剂、经皮给药或吸入剂。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。以上活性剂的剂量将因配方而本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.萘呋胺立体异构体或其药学上可接受盐的医药用途，其特征是将其用于制备预防或治疗外周血管疾病、心脑血管疾病或中枢神经系统疾病的药物。2.权利要求I的萘呋胺立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于它们是萘呋胺的立体异构体分别与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、草酸、甲酸、こ酸、苯甲酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或酒石酸。3.权利要求I的用途，其特征在于将萘呋胺立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗以下疾病的药物，这些疾病包括脑动脉硬化、脑梗塞、脑外伤和外科手术恢复期、血管性痴呆、阿尔兹海默症、混合性老年痴呆、老年精神紊乱、脑功能不全和美尼尔综合症、间歇性跛行、疼痛性痉挛、糖尿病性脉管炎、雷诺综合症、脉管炎、毛细管炎及营养性溃疡或早期坏疽。4.一种预防或治疗外周血管疾病、心脑血管疾病或中枢神经系统疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有萘呋胺立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。5.权利要求4的药物组合物，其特征在于所含的萘呋胺立体异构体及其药学上可接受的盐可以是萘呋胺四个立体异构体中的任何ー种，也可以是几种异构体任意比例的混合物。6.如权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述萘呋胺的立体异构体或其药学上可接受的盐的剂量成人ロ服给药时，一次给药量为O. Img IOOOmg ;在静脉给药时，一次给药量为O. Olmg 500mg。7.如权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述萘呋胺的立体异构体或其药学上可接受盐的剂量为成人ロ服给药时，一次给药量为Img 500mg ;在静脉给药时，一次给药量为 O. Img 250mg。8.权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、ロ服液或注射剂。9.权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有单ー的萘呋胺立体异构体，它是2S-(I-萘甲基)-3-(2’ S-四氢呋喃基)丙酸-N，N-ニこ氨基こ酯或其药学上可接受的盐。10.权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有单ー的萘呋胺立体异构体，它是2S-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氢呋喃基)丙酸-N，N-ニこ氨基こ酯或其药学上可接受的盐。11.权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有两种任意比例混合的萘呋胺立体异构体，它们是2S-(1-萘甲基)-3-(2’ S-四氢呋喃基)丙酸-N，N-ニこ氨基こ酯或其药学上可接受的盐和2S- (I-萘甲基)-3- (2 ’ R-四氢呋喃基)丙酸-N，N- ニ乙氨基こ酯或其药学上可接受的盐。12.制备2-(I-萘甲基)-3-(四氢呋喃基)丙酸四个立体异构体的方法其特征在干，分别以2-α-萘甲基)-3-(2’ S-四氢呋喃基)丙酸和2-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氢呋喃基)丙酸为原料，通过手性拆分，得到2-(I-萘甲基)-3-(四氢呋喃基)丙酸四个立体异构体，具体包括以下步骤 a.将2-(1...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，郝佳，陈博，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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