VBE冬凌草甲素衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体。本发明专利技术的VBE冬凌草甲素衍生物具有抗癌作用和较好的水溶性，可用于制备抗肿瘤药物。本发明专利技术公开了其制法。

VBE oridonin derivative and its preparation and Application

The invention discloses a VBE of oridonin derivatives or pharmaceutically acceptable hydrate, including stereoisomers or tautomers. The VBE of the invention of oridonin derivatives have anticancer effect and good water solubility, can be used for preparing antitumor drugs. The invention discloses a method for making the same.

【技术实现步骤摘要】
VBE冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
本专利技术涉及VBE冬凌草甲素的衍生物，及其在制药中的应用，属于医药

技术介绍
冬凌草甲素（oridonin）是从唇形科香茶菜属植物冬凌草中分离得到的一种贝壳杉烯二萜类天然化合物。它具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。作为抗癌新药，它可以抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡，可以对肿瘤细胞信号通路进行调节，可以清除细胞内自由基和抑制毒性物诱变细胞DNA等。但是，由于冬凌草甲素不溶于水，限制了其在临床上的应用。黄荆子木质素VBE（VBE-1和VBE-2）是从黄荆子FructusViticisNegundo的活性提取部位Evn-50中分离得到的芳基二氢萘类木质素类化合物，被证实能够通过抑制Akt-mTOR通路起到抗肿瘤作用。VBE毒性低（LD50>2000mg/kg），安全性高，对乳腺癌、前列腺癌、肝癌、卵巢癌等均有抑制作用，显示具有广谱抗癌活性。但是，它在体内代谢迅速，半衰期仅为69.3min，代谢后即失活，且水溶性差。不理想的药代动力学参数成为了VBE作为抗肿瘤药物的重大缺陷。研究表明，VBE的代谢位点主要是2-位醛基，6-位羟基和4’-位羟基。鉴于具有抗肿瘤活性的冬凌草甲素结构中具有1,3-二羟基片段，设计将VBE和冬凌草甲素以缩醛形式进行对接，将6-位羟基甲基化，同时在VBE的4’-位羟基上引入水溶性官能团，改善VBE的代谢，提高其水溶性。VBE冬凌草甲素衍生物经酶作用，释放出VBE和冬凌草甲素，双重抗癌。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体和互变异构体，其具有较好的水溶性和抗癌活性。本专利技术的另一目的在于提供上述VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体和互变异构体的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体和互变异构体的用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供的VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体和互变异构体，结构如下所示：式中，R1各自独立为OH,氧代氧酰基，取代的氧酰基；R2各自独立为H，OMe；R3各自独立为H，OMe。所述的VBE冬凌草甲素衍生物具体结构实例如下：本专利技术还提供的上述化合物的制备方法如下式所示：式中，R1各自独立为OH,氧代，氧酰基，取代的氧酰基；R2各自独立为H，OMe；R3各自独立为H，OMe。本专利技术的VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体和互变异构体，具有较好的水溶性和治疗癌症的作用。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1化合物（IIa）的制备N2下,向356mg(1mmol)的VBE-1和276mg(2mmol)的K2CO3混合物中加入5mLDMF，加热至70℃，滴加1.0mL(1mmol)Me2SO4,反应2h,加入30mL水，用10%HCl溶液调pH7.0,乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗除DMF，旋干，柱层析纯化，得到Ia450.2mg，收率87.4%。1HNMR（400MHz,CDCl3)δ:3.26(dd,J=4.8,14.6Hz,1H),3.33(dd,J=4.8,15.2Hz,1H),3.46(s,1H),3.61(q,J=5.2Hz,1H),3.66(s,3H),3.84(s,3H),3.92(s,3H),4.38(d,J=5.2Hz,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.90(s,1H),7.35(s,1H),9.50(s,1H)。N2下,向370mg(1mmol)Ia中加入10mL乙腈，冷至-10℃，加770mg(5mmol)CCl4,于30min内加入0.38mL(2.1mmol)N,N-二异丙基乙胺和12.6mg(0.1mmol)DMAP，再于30min内滴加0.4mL(1.4mmol)亚磷酸二苄酯，保温反应1h,加入0.5mol/L的KH2PO4溶液4mL,室温搅拌5min，减压蒸去乙腈，加5mL水,乙酸乙酯萃取,浓缩，残液加15mL石油醚搅拌，析出白色固体，得到化合物IIa,收率95%。1HNMR（400MHz,CDCl3)δ:3.26(dd,J=4.8,14.6Hz,1H),3.33(dd,J=4.8,15.2Hz,1H),3.46(s,1H),3.61(q,J=5.2Hz,1H),3.66(s,3H),3.84(s,3H),3.92(s,3H),4.38(d,J=5.2Hz,1H),5.29(s,4H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.90(s,1H),7.19(m,10H),7.35(s,1H),9.50(s,1H)。实施例2化合物（IIb）的制备用356mg(1mmol)的VBE-2代替356mg(1mmol)的VBE-1，其它操作同实施例1，制得化合物IIb。实施例31-氧代冬凌草甲素的制备向1.97g(5mmol)冬凌草甲素中加入40mL丙酮，0℃下，缓慢滴入6mLJone’s试剂，升至室温，反应2h，加入0.4mL异丙醇，反应0.5h，再加入0.5gNaHCO3，反应0.5h，加入50mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩，石油醚-丙酮重结晶，得到1.69g固体，收率85%。Mp220-222℃。ESI-MS（m/z)：385.4([M+Na]+)。实施例41-乙酰氧基冬凌草甲素的制备向1.97g(5mmol)冬凌草甲素中加入35mL丙酮、7mL二甲氧基丙烷和0.2g对甲苯磺酸，加热回流1h，加5%Na2CO3溶液10mL终止反应，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化，得到7,14-位缩醛保护的冬凌草甲素中间体，收率77.1%。向上述2.17g(5mmol)7,14-位缩醛保护的冬凌草甲素中间体中加入20mL醋酐和40mL吡啶，加热回流4h，冷却，加入100mL80%的HOAc溶液，室温反应2days，，减压蒸出醋酸，并不断加入甲醇带出醋酸和水，抽干，柱层析纯化，得1-乙酰氧基冬凌草甲素，收率45%。1HNMR（400MHz,CDCl3)δ:1.13(s,6H),2.06(s,3H),3.20(d,J=9.9Hz,1H),3.08(dd,J=3.8,10.4Hz,1H),4.28,4.20(d,J=11.2Hz,2H),4.24(s,1H),4.62-4.65(m,1H),5.50(s,1H),5.80(s,1H),6.10(d,J=10.4Hz,1H),6.17(s,1H)。实施例5化合物（1）的制备向1.97g(5mmol)冬凌草甲素中加入35mL丙酮、3.15g(5mmol)化合物IIa和0.2g对甲苯磺酸，加热回流1h，加5%Na2CO3溶液10mL终止反应，浓缩，柱层析纯化，得到IIIa，收率72.5%，将1.0g(1mmol)IIIa加入20mLDMF中，加入0.18g10%Pd/C，50bar压力下，室温氢化8h，滤除Pd/C，减压浓缩，柱层析纯化，得到IVa，收率90%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体和互变异构体，如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体和互变异构体，如下式所示：式中，R1各自独立为OH,氧代，酰氧基，取代的氧酰基；R2各自独立为H，OMe；R3各自独立为H，OMe。2.根据权利1所述的VBE冬凌草甲素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体和互变异构体，其特征在于，式中，R1各自独立为OH,氧代，氧酰基，取代的氧酰基；R2各自独立为H，OMe；R3各自独立为H，OMe。3.根据权利1所述的VBE冬凌草甲素衍生物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：史兰香，刘斯婕，张宝华，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13