美索巴莫β异构体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种美索巴莫β异构体的制备方法，以2‑((甲氧苯氧基)甲基)环氧乙烷化合物1为起始原料，依次经过氯代反应、酯化反应、酰胺化反应、乙酰化反应和酸解脱酯反应得到目标产物化合物6，合成路线为：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体是涉及一种美索巴莫杂质，美索巴莫β异构体的制备方法。
技术介绍
美索巴莫是一种肌肉松弛药，用于关节肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛等病症，它是一种中枢性肌肉松弛剂，对中枢神经系统有选择作用，特别是对脊髓中神经元作用明显，抑制与骨骼肌痉挛有关的神经突触反射，有抗士的宁和电刺激所致惊厥的作用，并有解痛、镇痛、抗炎作用，美索巴莫的结构式如下所述：美索巴莫β异构体是美索巴莫原料药中的一个关键杂质，其化学名称为：(±)-3-[邻-甲氧苯氧基]-1,3-丙二醇-1-氨基甲酸酯，其结构式为：美索巴莫β异构体对于美索巴莫杂质的相关研究意义非常重大，因此，提供一种简便高效制备高纯度的美索巴莫β异构体的方法，对于美索巴莫杂质的相关研究意义重大。它可以用于美索巴莫生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高美索巴莫的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
技术实现思路
为了提高美索巴莫的质量，降低临床用药的风险，本专利技术的目的是提供一种美索巴莫β异构体的制备方法。本专利技术方案能够快速、简便、高效地得到美索巴莫β异构体的对照品，对采用杂质对照品法严格控制美索巴莫的质量等方面做出贡献。为实现专利技术目的，本专利技术采取如下的技术手段：美索巴莫β异构体的制备方法，以2-((甲氧苯氧基)甲基)环氧乙烷化合物1为起始原料，包括如下步骤：1)在有机溶剂的存在下，化合物1与氯化氢气体发生氯代反应，得到化合物2；2)在有机溶剂和碱的存在下，化合物2与三光气发生酯化反应，得到化合物3；3)在有机溶剂的存在下，化合物3与氨气发生酰胺化反应得到化合物4；4)在乙酸、四丁基溴化铵和二甲基吡咯烷酮的作用下，化合物4与醋酸钾发生乙酰化反应得到化合物5；5)在有机溶剂的存在下，化合物5与对甲苯磺酸发生酸解脱酯反应得到目标产物；合成路线为：作为优选，所述步骤1)中的有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、甲醇或乙醇，反应温度60±5℃。作为优选，所述步骤2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，四氯化碳或二氯乙烷，所述的碱选自吡啶或三乙胺。作为优选，所述步骤3)中的有机溶剂选自异丙醇、甲醇或乙醇。作为优选，所述步骤5)中的有机溶剂为甲醇或乙醇更具体的，美索巴莫β异构体的制备方法，以2-((甲氧苯氧基)甲基)环氧乙烷化合物1为起始原料，包括如下步骤：1)在二氧六环的存在下，在60±5℃的温度下，化合物1与氯化氢气体在发生氯代反应，反应结束后真空浓缩得到化合物2；2)在二氯甲烷和吡啶的存在下，化合物2与三光气发生酯化反应，反应温度为25-30℃之间，反应结束后，用二氯甲烷萃取，有机层浓缩得到化合物3；3)在异丙醇的存在下，化合物3与氨气发生酰胺化反应，得到化合物4和化合物2，对产物用乙醇结晶得到化合物4；4)在乙酸、四丁基溴化铵和二甲基吡咯烷酮的作用下，反应温度为90℃化合物4与醋酸钾发生乙酰化反应，反应结束后反应液中加水，再用乙酸乙酯萃取，然后分别用碳酸氢钠和盐酸进行洗涤，乙酸乙酯层浓缩得到化合物5；5)在甲醇的存在下，室温下化合物5与对甲苯磺酸发生酸解脱酯反应，反应结束后对反应液进行浓缩，加水和甲苯，将该体系加热到75-80℃，静置分层，得到的水层中用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩至干，加入水和甲苯，在75-80℃下搅拌溶解后降温至0～-5℃下结晶，得到目标产物。本专利技术提供了一种以2-((甲氧苯氧基)甲基)环氧乙烷为原料通过五步反应制备得到美索巴莫β异构体，该方案具有合成路线简短，操作简便，所得杂质产物纯度较高(HPLC纯度99.6％～99.7％)，可应用于对照品研究等特点。具体实施方式下面结合具体的优选实施例，对本专利技术的技术方案做进一步的说明。实施例1制备化合物2将90g化合物1投入1000ml反应瓶中，加入450ml二氧六环，然后室温搅拌溶解，加热反应液到60±5℃，开始讲氯化氢气体通入反应液中，注意尾气吸收。保持通气反应3小时±1小时。当反应完全后，将反应液直接在真空下浓缩。直到外温90℃下，无液滴流出为止。得化合物2产物100g，摩尔收率约92.2％。反应中的二氧六环可用四氢呋喃、甲醇或乙醇溶剂来代替，具体操作步骤如上。实施例2制备化合物3将100g化合物2和54.7g吡啶以及300ml二氯甲烷一起投入1000ml的反应瓶中，搅拌溶解均匀后，将反应液冷却到10℃左右。将106.2g三光气溶解在150ml的二氯甲烷中，溶解是吸热的。全部溶解完全后，开始滴加三光气溶液。同时注意通风，注意安全，防止光气外泄造成人员安全危险。边滴加保持反应液温度在10-20℃之间，滴加完毕后，自然升温到室温(25-30℃)反应6-8小时，当反应完毕后，开始终止反应，将反应液首先冷却到0℃，开始极慢的速度滴加水，放出气体(可能包含光气，大部分的二氧化碳，要注意安全)。注意反应液温度不要超过20℃。当放出的气体明显减少时，加快滴加水的速度。滴加完毕后，继续搅拌10分钟。静止分层，分层二氯甲烷层，水层中加入150ml提取水层一次。水层放弃，合并二氯甲烷层。干燥，浓缩。得122g化合物3，收率114％。这里的反应中的二氯甲烷可用氯仿，四氯化碳或二氯乙烷代替，吡啶可用三乙胺代替，具体操作步骤如上。实施例3化合物4的制备将122g化合物3溶解在450ml异丙醇中，保持20-25℃下通氨气反应4-8小时。通氨气反应，除了生成化合物4，同时生成化合物2。两者的转化率差不4.5:5.5＝化合物2：化合物4。化合物4为固体，可以使用3倍重量乙醇结晶分离两者，得到110g纯的化合物4。反应中的有机溶剂异丙醇可用甲醇或乙醇等醇类溶剂代替，具体操作步骤如上。实施例4化合物5的制备将110g化合物4、110g乙酸、58g乙酸钾、41g四丁基溴化铵和500ml二甲基吡咯烷酮(NMP)加入到1000ml反应瓶中，开始搅拌，升温至90℃下反应4-8小时，当反应完全后，后处理，冷却反应液到室温，然后加入3倍水，再加入1倍反应液体积的乙酸乙酯，搅拌，静止分层，分层乙酸乙酯层，水层继续用1倍乙酸乙酯*2分别提取一次。合并3次提取液，加入1倍反应液体积的饱和碳酸氢钠，反应片刻，防止气体冲料。直到没有气体存在为止(碳酸氢钠不够，可以再加一部分)，分出水层，乙酸乙酯层再用PH2的1倍盐酸水洗涤一次，乙酸乙酯层干燥，浓缩至干，得83.9g化合物5糖浆物。实施例6化合物6(美索巴莫β异构体)的制备将83.9g化合物5和250ml甲醇以及10g对甲苯磺酸加入到反应瓶中，室温搅拌反应6-10小时。反应完全后，直接浓缩甲醇，然后加入水400ml，甲苯200ml，将此体系加热到75-80℃，搅拌充分后，静止分层，水层中继续加入甲苯200ml，再次加热到75-80℃，搅拌充分后，静止分层。分层水层，将水层冷却到室温，然后加入乙酸乙酯150ml一次，分别提取水层三次。放弃水层，乙酸乙酯层直接浓缩至干，得糖浆物50g，然后加入纯水200ml，甲苯50ml，在75-80℃下搅拌溶解完全后，加入少量活性炭，搅拌20分钟，过滤活性炭。滤液在-5℃下结晶。过滤得20g化合物6(干品计)。重结晶：将20g粗品加入100ml水，加热到75-80℃，搅拌溶解20分钟，溶解完全后，自然冷却到0～-5℃下结晶1-2小时，过滤得14.本文档来自技高网...

【技术保护点】
美索巴莫β异构体的制备方法，其特征在于以2‑((甲氧苯氧基)甲基)环氧乙烷化合物1为起始原料，包括如下步骤：1)在有机溶剂的存在下，化合物1与氯化氢气体发生氯代反应，得到化合物2；2)在有机溶剂和碱的存在下，化合物2与三光气发生酯化反应，得到化合物3；3)在有机溶剂的存在下，化合物3与氨气发生酰胺化反应得到化合物4；4)在乙酸、四丁基溴化铵和二甲基吡咯烷酮的作用下，化合物4与醋酸钾发生乙酰化反应得到化合物5；5)在有机溶剂的存在下，化合物5与对甲苯磺酸发生酸解脱酯反应得到目标产物；合成路线为：

【技术特征摘要】
1.美索巴莫β异构体的制备方法，其特征在于以2-((甲氧苯氧基)甲基)环氧乙烷化合物1为起始原料，包括如下步骤：1)在有机溶剂的存在下，化合物1与氯化氢气体发生氯代反应，得到化合物2；2)在有机溶剂和碱的存在下，化合物2与三光气发生酯化反应，得到化合物3；3)在有机溶剂的存在下，化合物3与氨气发生酰胺化反应得到化合物4；4)在乙酸、四丁基溴化铵和二甲基吡咯烷酮的作用下，化合物4与醋酸钾发生乙酰化反应得到化合物5；5)在有机溶剂的存在下，化合物5与对甲苯磺酸发生酸解脱酯反应得到目标产物；合成路线为：2.根据权利要求1所述的美索巴莫β异构体的制备方法，其特征在于所述步骤1)中的有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、甲醇或乙醇，反应温度60±5℃。3.根据权利要求1所述的美索巴莫β异构体的制备方法，其特征在于所述步骤2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，四氯化碳或二氯乙烷，所述的碱选自吡啶或三乙胺。4.根据权利要求1所述的美索巴莫β异构体的制备方法，其特征在于所述步骤3)中的有机溶剂选自异丙醇、甲醇或乙醇。5.根据权利要求1所述的美索巴莫β异构体的制备方法，其特征在于所述步骤5)中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：虞选旺，罗邦增，段香江，怀哲明，刘兆峰，罗慧省，
申请(专利权)人：浙江海洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33