一种适用于碘海醇大生产的纯化方法技术

本发明专利技术公开一种适用于碘海醇大生产的纯化方法，包括如下步骤：将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1～2次以达到脱水目的；加入碘海醇质量2～10倍的乙醇，以达到共沸脱去水分目的；常压回流，碘海醇会随着回流的进行持续析出；回流结束后，降温保温，过滤，洗涤，干燥，得碘海醇成品。本发明专利技术通过夹带及置换，直接于液体状态下进行结晶，省去固化步骤，并且采用单一溶剂结晶，便于实际生产特别是大规模生产中的溶剂回收，同时乙醇价格低廉、无毒、易回收，使用溶剂倍量小，使得碘海醇的生产成本进一步降低。的生产成本进一步降低。的生产成本进一步降低。

【技术实现步骤摘要】
一种适用于碘海醇大生产的纯化方法


[0001]本专利技术涉及化学合成及纯化
，具体涉及一种适用于碘海醇大生产的纯化方法。

技术介绍

[0002]碘海醇是碘系列造影剂的原料，这类造影剂通常在进行CT造影诊断前注入静脉，用于血管造影，泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影，具有造影密度低，毒性低，耐受型好等优点，是目前最好的造影剂之一，备受市场关注。
[0003]在原料药生产过程中，质量、安全、成本是企业较为关注的重点。目前碘海醇生产方法中大多是使用正丁醇、异丙醇、丙二醇单甲醚等组合型溶剂结晶法以达到去除O
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烷基杂质群等目的，该纯化方式中需要先将碘海醇固化才可以进行，碘海醇固化通常以低极性溶剂冲析法和喷雾干燥法居多，该过程能耗高，效率低。结晶过程中溶剂使用量大，且混合溶剂涉及到精馏塔精馏分离工序，在溶剂回收过程中制造了较大困难，无形中增加了时间成本和资源成本。本专利技术意在提供一种适用于碘海醇生产特别是大生产的非固化法，低倍量、单一型溶剂，纯化效果更优的纯化方法，使该原料药合成时间成本和资源成本进一步下降，也切合绿色化工的宗旨。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种适用于碘海醇大生产的纯化方法，以解决现有技术的不足。
[0005]本专利技术采用以下技术方案：
[0006]一种适用于碘海醇大生产的纯化方法，包括如下步骤：
[0007](1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1～2次以达到脱水目的，乙醇夹带操作如下：加入碘海醇质量1～3倍的乙醇，于真空度不低于
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0.08mpa，温度为60～70℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量；其中，碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为60～80：40～20；
[0008](2)加入碘海醇质量2～10倍的乙醇，在78～80℃常压蒸馏，在常压蒸馏的同时用新的乙醇保持体积恒定，直至置换出碘海醇质量2～3倍的乙醇，以达到共沸脱去水分目的；
[0009](3)置换结束后，在78～80℃下常压回流3～6小时，碘海醇会随着回流的进行持续析出；
[0010](4)回流结束后，降温至35～40℃，保温4～8小时，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得碘海醇成品。
[0011]进一步地，碘海醇反应液后处理包括如下步骤：
[0012](a)、减压蒸馏出碘海醇反应液中60％～70％溶剂，再用去离子水夹带1～3次以达到脱溶目的，去离子水夹带操作如下：加入减压蒸馏前碘海醇反应液中30％～40％溶剂质量的去离子水，减压蒸馏至无流量或近无流量；
[0013](b)、依次经电渗析脱盐和阴阳离子树脂脱盐；
[0014](c)、减压蒸馏，控制碘海醇和水的质量比为60～80：40～20。
[0015]进一步地，步骤(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1次。
[0016]进一步地，步骤(1)碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为80：20。
[0017]进一步地，步骤(2)加入碘海醇质量5～7倍的乙醇。
[0018]进一步地，步骤(4)用0.1～0.15倍碘海醇质量的无水乙醇洗涤滤饼；于真空度不低于
‑
0.08mpa，温度为55～65℃条件下减压干燥5～8小时。
[0019]进一步地，步骤(a)用去离子水夹带3次。
[0020]进一步地，步骤(a)于真空度不低于
‑
0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏。
[0021]进一步地，步骤(b)经电渗析脱盐至电导率200μs/cm以下，再经阴阳离子树脂脱盐至电导率10μs/cm以下。
[0022]进一步地，步骤(c)于真空度不低于
‑
0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏。
[0023]本专利技术的有益效果：
[0024]1、本专利技术打破了碘海醇纯化过程中需要从反应液中固化出碘海醇，再使用组合型溶剂结晶的传统模式，本专利技术通过夹带及置换，直接于液体状态下进行结晶，省去固化步骤，并且采用单一溶剂结晶，便于实际生产特别是大规模生产中的溶剂回收，同时乙醇价格低廉、无毒、易回收，使用溶剂倍量小，使得碘海醇的生产成本(包括资源成本和时间成本)进一步降低。
[0025]2、本专利技术所得碘海醇成品，均符合USP药典、EP药典的质量要求，收率高且稳定。
附图说明
[0026]图1为实施例1碘海醇反应液即反应终止后的反应液的HPLC图谱。
[0027]图2为实施例1碘海醇反应液经后处理得到的碘海醇水溶液的HPLC图谱。
[0028]图3为实施例2碘海醇成品HPLC图谱。
[0029]图4为实施例3碘海醇成品HPLC图谱。
具体实施方式
[0030]下面结合实施例和附图对本专利技术做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本专利技术，但并不用来限定本专利技术的实施范围。
[0031]本专利技术适用于本领域所有碘海醇反应液，如以下常见方式制得的碘海醇反应液：在常温条件下，以乙二醇单甲醚作为溶剂，以甲醇钠作为碱性催化剂，使5
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乙酰氨基
‑
N1,N3
‑
双(2,3
‑
二羟基丙基)
‑
2,4,6
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三碘异邻苯二甲酰胺(下文均以乙酰碘化物代称)和3
‑
氯
‑
1,2
‑
丙二醇进行N
‑
烷基化反应制得的碘海醇反应液。
[0032]一种适用于碘海醇大生产(工业化量产，一般300吨以上)的纯化方法，包括如下步骤：
[0033]一、后处理碘海醇反应液
[0034](a)、于真空度不低于
‑
0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏出碘海醇反应液中60％～70％溶剂，再用去离子水夹带1～3次以达到脱溶目的，优选用去离子水夹带3次，
去离子水夹带操作如下：加入减压蒸馏前碘海醇反应液中30％～40％溶剂质量的去离子水，于真空度不低于
‑
0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量；
[0035](b)、经电渗析脱盐至电导率200μs/cm以下，再经阴阳离子树脂(先经过阳离子树脂柱，再经过阴离子树脂柱)脱盐至电导率10μs/cm以下；
[0036](c)、于真空度不低于
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0.08mpa，温度为70～80℃条件下减压蒸馏，控制碘海醇和水的质量比为60～80：40～20，优选为80：20；
[0037]二、碘海醇纯化至成品
[0038](1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1～2次以达到脱水目的，优选用乙醇夹带1次，乙醇夹带操作如下：加入碘海醇质量1～3倍的乙醇，于真空度不低于
‑
0.08mpa，温度为60本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种适用于碘海醇大生产的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1～2次以达到脱水目的，乙醇夹带操作如下：加入碘海醇质量1～3倍的乙醇，于真空度不低于
‑
0.08mpa，温度为60～70℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量；其中，碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为60～80：40～20；(2)加入碘海醇质量2～10倍的乙醇，在78～80℃常压蒸馏，在常压蒸馏的同时用新的乙醇保持体积恒定，直至置换出碘海醇质量2～3倍的乙醇，以达到共沸脱去水分目的；(3)置换结束后，在78～80℃下常压回流3～6小时，碘海醇会随着回流的进行持续析出；(4)回流结束后，降温至35～40℃，保温4～8小时，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得碘海醇成品。2.根据权利要求1所述的用于碘海醇大生产的纯化方法，其特征在于，碘海醇反应液后处理包括如下步骤：(a)、减压蒸馏出碘海醇反应液中60％～70％溶剂，再用去离子水夹带1～3次以达到脱溶目的，去离子水夹带操作如下：加入减压蒸馏前碘海醇反应液中30％～40％溶剂质量的去离子水，减压蒸馏至无流量或近无流量；(b)、依次经电渗析脱盐和阴阳离子树脂脱盐；(c)、减压蒸馏，控制碘海醇和水的质量比为60～80：40～20。3.根据权利要求1或2所述的用于碘海醇大...

【专利技术属性】
技术研发人员：段香江，陈曦，虞选旺，林照棋，常涛，张智明，王郑香，
申请(专利权)人：浙江海洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：