一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法，主要包括：氯乙酰氯和对乙酰氨基酚酰化反应得到氯乙酸

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，特别涉及一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸丙帕他莫为对乙酰氨基酚的前体药物，经静脉注射或肌内注射进入人体后，可迅速被血浆酯酶水解生成游离态对乙酰氨基酚，克服了对乙酰氨基酚的不稳定性，发挥解热、镇痛等药理作用。作为新型非甾体类解热镇痛药，其作用机制不同于传统非甾体类药物，具有较小的肾不良反应、胃肠道不良反应及血液作用，其处方既简单又安全，临床主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛，无吗啡样依赖性和成瘾性。盐酸丙帕他莫在欧美国家已被用于多种疼痛的治疗和作为麻醉的辅助用药，是已被认可的、疗效确切的、安全性高的非成瘾性解热镇痛药。本品于1995年由施贵宝公司研发并以商品名“普鲁百服宁”(Pro
‑
Bufferin)在法国上市销售，至今已有超过1亿人次使用。目前国外已有多个国家将其作为常规镇痛药物使用。从2000年开始该药已被《英国药典》和《欧洲药典》连续载入，国内于2006年正式通过安全性测试并生产上市。
[0003]目前盐酸丙帕他莫的制备方法可分为“分步法”和“一锅煮法”两种。分步法以对乙酰氨基酚为原料，先与氯乙酰氯反应，生成氯乙酸
‑4‑
乙酰氨基苯酯，再与二乙胺缩合后成盐而得盐酸丙帕他莫。一锅煮法由对乙酰氨基酚为原料与氯乙酰氯反应，生成的氯乙酸
‑4‑
乙酰氨基苯酯不经分离，直接与二乙胺缩合，再与氯化氢成盐得盐酸丙帕他莫。
[0004]现有技术为解决由于初始原辅物料碳酸钾在丙酮中溶解度差、生产的副产物氯化钾难以去除、从而造成炽灼残渣等项目的超标问题，采用酰化反应时以吡啶取代碳酸钾做催化剂，合成中间体氯乙酸
‑4‑
乙酰氨基苯酯(陈晓英、何文胜《盐酸丙帕他莫的合成》，《天津药学》2009年第21卷第1期)，然而该方法使用的催化剂吡啶属二类溶剂，有特臭，毒性较大；或者通过向胺化后浓缩呈粘稠状的的丙帕他莫粗品中加入氯仿和纯化水搅拌提纯，再减压浓缩出氯仿的办法来降低产品中的炽灼残渣(中国专利CN 105218390 A)，但该方法用到的有机溶剂氯仿给后面的废液处理带来极大的麻烦，同时由于要蒸除氯仿造成工时和生产成本的增加，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是解决上述现有技术的不足，采用精密过滤除去杂质的方法，不引入新的污染，环保节能，提供一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法，解决了盐酸丙帕他莫合成生产过程中由于缚酸剂碳酸钾的使用造成无机盐残留，在不影响收率的前提下很好地解决了丙帕他莫炽灼残渣等项目超标的问题。
[0006]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0007]一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法，包括以下步骤：
[0008]S1、称取对乙酰氨基酚50～60重量份，加入3.5倍量碳酸钾、12倍量丙酮，混合搅拌，控制在一定温度T1下滴加氯乙酰氯1.28倍量，滴加完毕后，升温至T2反应1小时，TLC(薄
层色谱)判定终点1；当内温达到T3时加入碘化钾，低于T4时滴加二乙胺1.6倍量，滴毕升温至T5时保温反应2小时，TLC判定终点2；
[0009]S2、将胺化后的反应液冷却到室温，使用离心机过滤后，再用0.45
‑
5μm过滤器精滤；所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺，得油状物，加油状物1～3倍量的无水乙醇搅拌使之溶解，降温至T6搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.0～4.0，离心机过滤，收集滤饼，干燥后得盐酸丙帕他莫粗品，呈白色、类白色粉末；
[0010]S3、按盐酸丙帕他莫粗品8～12倍量加入95％乙醇至溶解脱色罐中，加入全量丙帕他莫粗品，升温至70～75℃搅拌溶解，加入95％乙醇量0.1～0.3％(w/v)活性炭搅拌脱色30分钟后过滤入析晶罐，料液经降温、养晶、过滤、洗涤、干燥，得白色结晶，即精制后的盐酸丙帕他莫。
[0011]优选的，所述步骤S1中T1低于10℃，T2为25
±
5℃。
[0012]优选的，所述步骤S1中T3为25
±
5℃，T4为40℃，T5为45～50℃。
[0013]优选的，所述步骤S1中TLC判定终点1的具体方法为：采用硅胶GF254的薄层板，乙酸乙酯:正己烷＝2:1的展开剂，原料斑点Rf 0.35，酰化反应中间体点Rf 0.55，原料斑点应不大于中间体斑点面积的1/2。
[0014]优选的，所述步骤S1中TLC判定终点2的具体方法为：采用硅胶GF254的薄层板，乙酸乙酯:正己烷＝2:1的展开剂，原料斑点Rf 0.35，酰化反应中间体点Rf 0.55，胺化反应中间体点Rf 0.25，应不见酰化反应中间体斑点。
[0015]优选的，所述步骤S2中用0.45
‑
5μm过滤器精滤前将滤液降温至5～10℃保温30分钟。
[0016]优选的，所述步骤S2中T6为10～30℃。
[0017]优选的，所述步骤S2中滤饼采用双锥干燥，真空度
‑
0.02～
‑
0.06MPA，干燥时间10～12小时。
[0018]优选的，所述步骤S3中料液在析晶罐中缓慢降温至10～15℃，养晶1～3小时后过滤，60
±
5℃干燥10～12小时后出料，得白色结晶。
[0019]本专利技术的有益效果在于：
[0020]丙帕他莫胺化后的料液经离心过滤后，对反应中带入以及产生的碳酸钾、氯化钾等杂质难以有效去除。本专利技术采用0.45
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5μm过滤器对过滤液再次精滤达到进一步去除杂质的作用，较以吡啶取代碳酸钾、采用有机溶剂萃取纯化等控制杂质的方法，本专利技术具有环保节能、更适于工业化生产的特点。本专利技术操作过程简单，不引入有机萃取溶剂，同时产品得到了有效的纯化，产品质量高，环保节能。本专利技术所得盐酸丙帕他莫收率达到68.9％，纯度达99.9％。所制得的盐酸丙帕他莫颗粒均匀、流动性好、引湿性小、易于分装，更适合工业化生产。
附图说明
[0021]图1为本专利技术的反应式流程图。
具体实施方式
[0022]为更好理解本专利技术，下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步描述，以下实施例
仅是对本专利技术进行说明而非对其加以限定。
[0023]本专利技术保护一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法，反应式流程图如图1所示。
[0024]实施例1
[0025](1)酰化，胺化反应：
[0026]在200L反应罐内加入丙酮60公斤，无水碳酸钾17.5公斤，对乙酰氨基酚5.0公斤，搅拌降温低于10℃滴加氯乙酰氯6.4公斤。氯乙酰氯滴加完毕升至室温25℃
±
5℃反应约1小时，TLC判定终点1(薄层板：硅胶GF254；展开剂：乙酸乙酯:正己烷＝2:1，原料斑点Rf约0.35，酰化反应中间体点Rf约0.55，原料斑点应不大于中间体斑点面积的1/2)，内温25℃
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、称取对乙酰氨基酚50～60重量份，加入3.5倍量碳酸钾、12倍量丙酮，混合搅拌，控制在一定温度T1下滴加氯乙酰氯1.28倍量，滴加完毕后，升温至T2反应1小时，TLC判定终点1；当温度达到T3时加入碘化钾，低于T4时滴加二乙胺1.6倍量，滴毕升温至T5时保温反应2小时，TLC判定终点2；S2、将胺化后的反应液冷却到室温，使用离心机过滤后，再用0.45
‑
5μm过滤器精滤；所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺，得油状物，加油状物1～3倍量的无水乙醇搅拌使之溶解，降温至T6搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.0～4.0，离心机过滤，收集滤饼，干燥后得盐酸丙帕他莫粗品，呈白色、类白色粉末；S3、按盐酸丙帕他莫粗品8～12倍量加入95％乙醇至溶解脱色罐中，加入全量丙帕他莫粗品，升温至70～75℃搅拌溶解，加入95％乙醇量0.1～0.3％(w/v)活性炭搅拌脱色30分钟后过滤入析晶罐，料液经降温、养晶、过滤、洗涤、干燥，得白色结晶。2.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤S1中T1低于10℃，T2为25
±
5℃。3.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤S1中T3为25
±
5℃，T4为40℃，T5为45～50℃。4.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏本法，高奥，王学宴，朱多彬，孙华，
申请(专利权)人：安徽威尔曼制药有限公司，
类型：发明
国别省市：