拉考沙胺晶型的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种拉考沙胺晶型的制备方法，该拉考沙胺晶型的制备方法包括如下步骤：将拉考沙胺粗品在乙酸乙酯中加热回流溶解后，降温至10

【技术实现步骤摘要】
拉考沙胺晶型的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，尤其涉及一种拉考沙胺晶型的制备方法。

技术介绍

[0002]拉考沙胺(Lacosamide)也称为拉科酰胺，是一种抗惊厥药，已在多个国家批准上市，用于治疗癫痫部分性发作。与其他的抗癫痫药物相比，拉考沙胺具有调节钠离子通道的活性，钠离子通道在调节神经系统活性、促进神经细胞之间传导具有非常重要的功能，通过降低钠离子通道的过度活跃可控制神经细胞的活性治疗癫痫。
[0003]拉考沙胺有三种晶型：晶型I、晶型II和晶型Ⅲ。其中，晶型I为热力学稳定晶型，但是溶解度和生物利用度较低；晶型II为亚稳定晶型，具有较高的溶解度和生物利用度，但对湿热不稳定；晶型Ⅲ不仅不稳定，而且溶解度和生物利用度较低，因此，与晶型Ⅲ相比，晶型I和晶型II的应用更为普遍。
[0004]晶型I与原研的晶型一致，但是目前并无相关文献报道晶型I的制备方法。晶型II大多是通过将拉考沙胺粗品溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，然后滴加低于5℃的反溶剂乙酸乙酯，经保温析晶后降温至5℃以下并在该温度下抽滤，制得晶型II。该方法的析晶过程采用的乙醇如果不能完全去除，会严重影响拉考沙胺用药的安全性，而且析晶后的整个操作需要在低温下进行，比较繁琐。
[0005]因此，开发一种新的简单安全地制备拉考沙胺原料晶型Ⅱ及晶型I的方法对于拉考沙胺原料药及其制剂的质量以及用药安全性具有重要意义。

技术实现思路

[0006]鉴于此，本专利技术提供一种拉考沙胺晶型的制备方法，该方法不仅所用的溶剂毒性较低，不会影响拉考沙胺用药的安全性，而且可以得到单一的晶型Ⅰ或单一的晶型Ⅱ；此外，该方法操作简单，重现性好，易于工业化。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案如下：
[0008]一种拉考沙胺晶型的制备方法，包括如下步骤：将拉考沙胺粗品在乙酸乙酯中加热回流溶解后，降温至10
‑
40℃析晶，即得拉考沙胺晶型Ⅰ或拉考沙胺晶型Ⅱ；
[0009]所述降温的速度为3
‑
15℃/h；
[0010]所述析晶的时间为4
‑
20h。
[0011]专利技术人经研究发现，通过采用单一的溶剂乙酸乙酯，结合限定特定的析晶温度、降温速率及析晶时间，各参数步骤之间相互配合，可以得到单一的晶型Ⅰ或单一的晶型Ⅱ，能够满足不同条件下不同拉考沙胺晶型的用药需求，而且整个制备过程只采用毒性较低乙酸乙酯，不会影响拉考沙胺用药的安全性。此外，该方法操作简单，重现性好，易于工业化。
[0012]可选地，当所述降温的速度为3
‑
5℃/h，所述析晶的温度为20
‑
40℃，且所述析晶的时间为15
‑
20h时，得拉考沙胺晶型Ⅰ。
[0013]优选地，所述析晶的温度为25
‑
35℃。
[0014]优选地，所述析晶的时间为16h。
[0015]可选地，当所述降温的速度为10
‑
15℃/h，且所述析晶的温度为10
‑
20℃，所述析晶的时间为4
‑
10h时，得拉考沙胺晶型Ⅱ。
[0016]专利技术人经深入研究发现，通过进一步控制不同的降温速率、不同的析晶温度，结合析晶时间，可以稳定地得到单一的晶型Ⅰ或者单一的晶型Ⅱ，而且重现性好，易于工业化生产。此外，通过进一步控制析晶时间，可以提高晶型的单一性，防止析晶时间太短或过长，导致析晶不彻底或者得不到目标晶型。
[0017]当所述降温的速度为5
‑
10℃/h，但是不包括5℃/h和10℃/h时，可结合调整析晶的温度和时间，通过各参数之间相互配合，得到单一的拉考沙胺晶型Ⅱ或单一的拉考沙胺晶型Ⅰ。
[0018]可选地，所述拉考沙胺粗品与所述乙酸乙酯的质量体积比为1g:(8
‑
16)mL。
[0019]优选地，所述拉考沙胺粗品与所述乙酸乙酯的质量体积比为1g:12mL。
[0020]可选地，当所述拉考沙胺粗品中拉考沙胺的纯度不低于90％时，所得拉考沙胺的晶型单一，且有关物质等均满足拉考沙胺原料药的相关要求；当所述拉考沙胺粗品中拉考沙胺的纯度低于90％时，所得拉考沙胺的晶型单一，但是有关物质等不能满足拉考沙胺原料药的相关要求。
[0021]可选地，所述的拉考沙胺晶型的制备方法还包括所述析晶后的过滤、洗涤、干燥步骤；
[0022]所述拉考沙胺粗品与所述洗涤的溶剂的质量体积比为1g:(1
‑
3)mL，所述洗涤的溶剂为乙酸乙酯。
[0023]可选地，所述干燥为真空干燥；
[0024]所述干燥的温度为40
‑
60℃。
[0025]可选地，所述干燥的时间为6
‑
12h。
[0026]可选地，所述的拉考沙胺晶型的制备方法在所述降温之前，还包括加热回流溶解后加入活性炭，搅拌，热过滤的步骤。
具体实施方式
[0027]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0028]为了更好的说明本专利技术，下面通过实施例做进一步的举例说明。
[0029]各实施例制得的不同晶型的拉考沙胺以及拉考沙胺粗品的HPLC纯度及ee值的检测方法如下。
[0030]HPLC纯度的检测方法
[0031]供试品溶液取各实施例制得的不同晶型的拉考沙胺适量，精密称定，加溶剂(甲醇：水＝10：90，体积比)超声溶解并稀释制成每1mL中约含5mg拉考沙胺的溶液。
[0032]色谱条件用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX Eclipse XDB
‑
C8 4.6mm
×
150mm，3.5μm)；以0.1％三氟乙酸水溶液(体积百分含量)为流动相A，以三氟乙酸
‑
乙腈
‑
甲醇(体积比为0.3：500：500)为流动相B，按下表中的梯度进行洗脱；检测波长为
258nm；流速为每分钟1.2mL；柱温为30℃；进样体积20μL。
[0033]时间min流动相A％流动相B％089112891114.2693119.5237720010025010025.18911358911
[0034]ee值的检测方法
[0035]供试品溶液取各实施例制得的不同晶型的拉考沙胺适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含1mg拉考沙胺的溶液。
[0036]色谱条件用直链淀粉
‑
三(3，5
‑
二甲基苯基氨基甲酸酯)键合硅胶为填充剂(大赛璐IA 4.6mm
×
250mm，5μm)；以水
‑
异丙醇
‑
庚烷(体积比为3:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拉考沙胺晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将拉考沙胺粗品在乙酸乙酯中加热回流溶解后，降温至10
‑
40℃析晶，即得拉考沙胺晶型Ⅰ或拉考沙胺晶型Ⅱ；其中，所述降温的速度为3
‑
15℃/h；所述析晶的时间为4
‑
20h。2.根据权利要求1所述的拉考沙胺晶型的制备方法，其特征在于，当所述降温的速度为3
‑
5℃/h，所述析晶的温度为20
‑
40℃，且所述析晶的时间为15
‑
20h时，得拉考沙胺晶型Ⅰ。3.根据权利要求2所述的拉考沙胺晶型的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为25
‑
35℃。4.根据权利要求2所述的拉考沙胺晶型的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为16h。5.根据权利要求1所述的拉考沙胺晶型的制备方法，其特征在于，当所述降温的速度为10
‑
15℃/h，且所述析晶的温度为10<...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书一页说明书六页，
申请(专利权)人：河北广祥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：