一种造影剂碘佛醇的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种造影剂碘佛醇的纯化方法，所述纯化方法为：将碘佛醇粗品溶液通过大孔吸附树脂填料柱，进行纯化，得到碘佛醇纯品。利用上述纯化方法得到了高质量的碘佛醇纯品，其纯度高达99.220％～99.619％，甚至高于参比制剂。此外，本发明专利技术的纯化方法在室温下进行，成本低、收率高、溶剂易于回收，批量大且周期短，过程高度自动化，对环境友好无污染，易于生产工艺放大，可实现大规模工业生产。可实现大规模工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种造影剂碘佛醇的纯化方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种造影剂碘佛醇的纯化方法。

技术介绍

[0002]非离子型水溶性造影剂为目前临床上广泛使用的一种造影剂，其通常用于神经造影、血管造影、脑内X光造影、电脑断层扫描增强造影、尿路造影等。与传统的离子型造影剂相比，非离子型造影剂由于引起的副作用和并发症发生率较低而受到了广泛的关注。
[0003]然而与传统的离子型造影剂相比较，非离子型造影剂的合成步骤以及后续的纯化步骤(特别是纯化步骤)都更加复杂，这是因为非离子型造影剂难以像离子型造影剂一样从水溶液中结晶出来，因而增加了提纯的难度。
[0004]碘佛醇是一种新型的含三碘低渗非离子型造影剂，其通过血管内注射后，可使X线衰减，使途经的血管显像清楚，适用于各种血管放射学造影检查，包括：脑血管造影、周围动脉造影、内脏动脉、肾动脉和主动脉造影等。目前，已经报道的碘佛醇的纯化方法主要有以下四种：(1)高效液相制备柱分离法(参见US4396598A)，此方法成本很高，在目前的技术条件下还不适合工业化生产；(2)连续电渗析法(参见US 5210300、US 5160437)，此方法能去除无机盐、有机酸等能电离的杂质，但对非离子型杂质的去除效果不明显；(3)反渗透法(参见US 5160437)，此方法只能去除分子量为400以下的杂质，而碘佛醇反应液中杂质的分子量通常都超过了600；(4)重结晶法(参见CN1483723A、CN101337907A)，此方法纯化效果虽然较好，但溶剂的消耗量较大，且重结晶收率较低。
[0005]原研专利US4396598A报道了制备碘佛醇的方法：以5-氨基-N,N
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双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料，以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应。该方法中碘佛醇的纯化采用高效液相制备柱分离，这种纯化方法成本很高，且收率很低，不适合于工业生产。
[0006]专利CN1884257A公开了一种改进的合成碘佛醇的方法，用5-羟乙酰氨基-N,N
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双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠的乙腈水溶液中进行羟乙基化反应，中和后进行脱盐、去离子，再用丙二醇单甲醚在高温(120℃)下进行重结晶，获得碘佛醇。其在反应溶液中添加适量乙腈，可一定程度上控制烷氧异构体杂质的产生，但是该方法纯化条件较苛刻(120℃)，耗时较长(8小时以上)，所得碘佛醇总体收率不高(57.0％～68.8％，以起始原料5-羟乙酰胺基-N，N
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双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺计)，纯度(99.1～99.2％)也有待进一步提高。
[0007]因此，提供一种低成本、高收率、高纯度、环境友好、适合大规模生产的方法来纯化造影剂碘佛醇是目前亟待解决的问题。

技术实现思路

[0008]针对上述问题，本专利技术的目的是提供一种低成本、高收率、高纯度、环境友好、适合大规模生产的方法来纯化造影剂碘佛醇。
[0009]本专利技术提供了一种碘佛醇的纯化方法，所述纯化方法为：将碘佛醇粗品溶液通过大孔吸附树脂填料柱，进行纯化，得到碘佛醇纯品。
[0010]进一步地，所述大孔吸附树脂填料柱中的填料选自AMBERLITE XAD4、AMBERLITE XAD1180N、AMBERLITE XAD761、AMBERCHROM CG161、Amberchrom CG71或Tulsimer ADS-800，优选为AMBERLITE XAD1180N。
[0011]进一步地，所述纯化方法包括以下步骤：
[0012](1)将碘佛醇粗品溶液通过大孔吸附树脂填料柱进行洗脱，收集洗脱液，得到碘佛醇纯品溶液；
[0013](2)将步骤(1)得到的碘佛醇纯品溶液干燥，得到碘佛醇纯品。
[0014]进一步地，步骤(1)中，所述洗脱采用的洗脱剂为水或醇类溶剂中的一种或多种；优选的，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。
[0015]进一步地，步骤(1)中，所述洗脱为梯度洗脱，采用的洗脱剂依次为溶剂1、溶剂2、溶剂3；其中，溶剂1为水，溶剂2为体积百分数1％～5％的甲醇水溶液或体积百分数1％～5％的乙醇水溶液，溶剂3为体积百分数1％～5％的甲醇水溶液、体积百分数1％～5％的乙醇水溶液或无。
[0016]进一步地，所述洗脱剂中，溶剂1、溶剂2、溶剂3的体积分别为2～16bV、4～10bV、3～6bV，或，溶剂1、溶剂2、溶剂3的体积分别为2～16bV、4～10bV、0bV。
[0017]进一步地，所述大孔吸附树脂填料柱的填料为AMBERLITE XAD4，所述洗脱剂依次为水2bV、体积百分数1％的乙醇水溶液10bV、体积百分数5％的乙醇水溶液3bV；
[0018]或，所述大孔吸附树脂填料柱的填料为AMBERLITE XAD1180N，所述洗脱剂依次为水15bV、体积百分数5％的甲醇水溶液4bV；
[0019]或，所述大孔吸附树脂填料柱的填料为Amberchrom CG71，所述洗脱剂依次为水3bV、体积百分数2％的甲醇水溶液6bV、体积百分数5％的甲醇水溶液6bV；
[0020]或，所述大孔吸附树脂填料柱的填料为Tulsimer ADS-800，所述洗脱剂依次为水2bV、体积百分数1％的甲醇水溶液10bV、体积百分数5％的甲醇水溶液4bV；
[0021]或，所述大孔吸附树脂填料柱的填料为AMBERLITE XAD761，所述洗脱剂依次为水16bV、体积百分数5％的甲醇水溶液4bV；
[0022]或，所述大孔吸附树脂填料柱的填料为AMBERCHROM CG161，所述洗脱剂依次为水2bV、体积百分数1％的甲醇水溶液10bV、体积百分数5％的甲醇水溶液4bV。
[0023]进一步地，步骤(1)中，所述碘佛醇粗品溶液为碘佛醇反应液或碘佛醇粗品的水溶液。
[0024]进一步地，所述碘佛醇反应液是化合物A在水中与2-氯乙醇反应后得到的液体，化合物A为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺；
[0025]优选的，所述化合物A与2-氯乙醇的摩尔比为1：(1.0～2.0)，优选为1：1.5；所述化合物A与水的质量体积比为1：(2～4)g/mL，优选为1：3g/mL；所述反应时间为3～6小时，优选为4～5小时，反应温度为30～60℃，优选为40～50℃；
[0026]所述反应是在碱的存在下进行的，所述碱优选为NaOH；所述化合物A与碱的摩尔比为1：(1.5～2.0)，优选为1：1.8；
[0027]所述反应结束后还加入了浓度为36％～38％的盐酸，化合物A与盐酸的质量体积
比为(6～7)：1g/mL；
[0028]所述碘佛醇反应液的pH为6.0～7.0。
[0029]进一步地，步骤(1)所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘佛醇的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法为：将碘佛醇粗品溶液通过大孔吸附树脂填料柱，进行纯化，得到碘佛醇纯品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述大孔吸附树脂填料柱中的填料选自AMBERLITE XAD4、AMBERLITE XAD1180N、AMBERLITE XAD761、AMBERCHROM CG161、Amberchrom CG71或Tulsimer ADS-800，优选为AMBERLITE XAD1180N。3.根据权利要求1～2任一项所述的方法，其特征在于：所述纯化方法包括以下步骤：(1)将碘佛醇粗品溶液通过大孔吸附树脂填料柱进行洗脱，收集洗脱液，得到碘佛醇纯品溶液；(2)将步骤(1)得到的碘佛醇纯品溶液干燥，得到碘佛醇纯品。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述洗脱采用的洗脱剂为水或醇类溶剂中的一种或多种；优选的，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述洗脱为梯度洗脱，采用的洗脱剂依次为溶剂1、溶剂2、溶剂3；其中，溶剂1为水，溶剂2为体积百分数1％～5％的甲醇水溶液或体积百分数1％～5％的乙醇水溶液，溶剂3为体积百分数1％～5％的甲醇水溶液、体积百分数1％～5％的乙醇水溶液或无。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述洗脱剂中，溶剂1、溶剂2、溶剂3的体积分别为2～16bV、4～10bV、3～6bV，或，溶剂1、溶剂2、溶剂3的体积分别为2～16bV、4～10bV、0bV。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述大孔吸附树脂填料柱的填料为AMBERLITE XAD4，所述洗脱剂依次为水2bV、体积百分数1％的乙醇水溶液10bV、体积百分数5％的乙醇水溶液3bV；或，所述大孔吸附树脂填料柱的填料为AMBERLITE XAD1180N，所述洗脱剂依次为水15bV、体积百分数5％的甲醇水溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚家福，吴京，艾惜，贾昊林，黄金昆，谢德建，胡飞，黄浩喜，商国宁，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：