【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药品质量检测领域，特别是涉及一种适用于高粘度注射剂的密封性检漏方法。
技术介绍
1、包装系统密封性是注射剂研究和评价的一项重点关注内容。密封性检测方法必须经过验证，才能保证药品在货架期内和使用过程中满足相应的理化及微生物质量要求。将容器密封完整性测试的检测方法分成概率性和确定性两大类型。
2、目前，注射剂生产上常规的密封性检漏方法是色水法，近几年逐渐有高压放电法和真空/压力衰减法等应用到产品的生产检漏中。色水法是概率性的方法，检测灵敏度通常较低，其灵敏度与检测样品数量有很大关系；另外，色水本身有可能污染药品，损害药品。高压放电法是确定性的方法，通过在待检产品上外加高压电，根据有泄露和无泄露时电学参数的差异实现对待检样品密封性的确认，这种方法需要产品具有一定的导电性，但是导电性又不能太强，且高压电击可能会使产品降解，有关物质增高，损害产品质量。真空/压力衰减法为确定性的方法，该方法是将待测包装容器放入测试腔体内，对测试腔体抽真空或加压，容器内外压差使得容器内气体通过漏孔进入测试腔体，仪器内的压力传感器监测到压力的改变，将该压力值和参考压力值做比较，以判定包装容器是否泄漏。
3、但是，专利技术人研究发现上述几种对注射液密封性检漏的方法均有一定局限性，特别针对粘度较高的碘造影剂时，其误差极大。因此，亟需一种适用于高粘度注射液密封性的检漏方法。
技术实现思路
1、专利技术人在使用传统的真空衰减法测定碘美普尔注射液时，发现其准确性较差，阳性样品1全部漏检
2、常见碘造影剂有不同浓度，临床使用最多的基本都是浓度较大的，其粘度通常较高，如：碘佛醇注射液的粘度约为20.1mpa·s、碘普罗胺注射液22.0mpa·s、碘克沙醇注射液25.4mpa·s、碘美普尔注射液27.5mpa·s等，此类注射剂其他规格的粘度几乎均高于8mpa·s。
3、为了解决上述所述问题，专利技术人尝试对传统的真空衰减法进行改进，通过改变阈值的确定方法(同时考虑液面下泄露和液面上泄露)来降低误检率，结果发现阳性样品1(液面下方打孔)依旧有80％的误检率，误检率虽略有下降，但是其效果并不理想(对比例2)，该结果可能是由于在瓶身打孔制备阳性样品，粘度较高暂时或永久性堵住漏孔，造成假阴性的结果而不能被识别出泄漏。专利技术人又在对比例3的基础上，对温度进行调整，发现其误检率明显下降，阳性样品1的误检率下降到30％(对比例1)。
4、因此，为了解决高粘度注射液的密封性检漏问题，本专利技术拟提供一种高粘度注射液密封性的检漏方法，该方法基于产品特性增加了合适的检漏温度，检漏阈值通过液面下打孔的阳性瓶和液面上打孔的阳性瓶，以及阴性样品的真空压差来共同确定；优化了检漏阈值的确定方式，既能检测气体泄露，又能检测到药液泄露，极大地提高了检漏结果的准确性和可靠性，可以有效保证货架期内产品质量和临床用药安全性。
5、本专利技术提供了一种注射剂的密封性检漏方法，包括如下步骤：
6、(1)样品的制备：所述样品包括阴性样品、阳性样品和大漏样品；
7、(2)测定步骤(1)所得样品的循环真空度和循环真空压差；
8、(3)阈值的确定：
9、
10、
11、avgn—阴性样品循环1真空度平均值，mb；
12、avgr—大漏样品循环1真空度平均值，mb；
13、maxn—阴性样品循环2真空压差最大值，pa；
14、sdn—阴性样品循环2真空压差标准偏差，pa；
15、minp—阳性样品循环2真空压差最小值，pa；
16、sdp—阳性样品循环2真空压差标准偏差，pa；
17、(4)样品检测：将大漏阈值和泄漏阈值输入真空衰减检漏仪中，对待测样品进行检漏。
18、其中，大漏阈值＜大漏样品循环1真空度最小值。
19、其中，循环1检测大孔径泄漏；循环2检测微小孔径或裂缝的泄漏。
20、进一步地，所述注射液为造影剂注射液；所述造影剂注射液包括但不限于碘佛醇注射液、碘普罗胺注射液、碘克沙醇注射液、碘美普尔注射液等。
21、进一步地，注射液粘度≧1mpa·s；更进一步地，注射液粘度≧8mpa·s。
22、本专利技术中，阳性样品的制备步骤如下：
23、阳性样品1的制备：在容器瓶身打孔灌装注射液后胶塞轧盖，得到阳性样品1；进一步地，孔位于瓶身中部，药液液面以下；
24、阳性样品2的制备：将封装有微滴管的输液钢针从容器瓶胶塞处穿刺进去，将穿刺部位固化，得到阳性样品2；进一步地，微滴管在药液液面上方。
25、进一步地，所述容器瓶包括但不限于西林瓶、输液瓶、安瓿。
26、进一步地，所述微滴管尖端短于输液钢针尖端。
27、进一步地，所述孔的直径为2μm。
28、进一步地，按照上述公式分别计算阳性样品1和阳性样品2的泄漏阈值，即循环2真空压差。
29、本专利技术中，步骤(4)中输入真空衰减检漏仪的泄露阈值取自阳性样品1和阳性样品2的泄漏阈值中的较小值。
30、本专利技术中，大漏样品的制备步骤如下：将注射剂胶塞去掉，作为大漏样品。
31、本专利技术中，所述阴性样品为实心容器瓶，所述容器瓶材质、大小同阳性样品相同。
32、在本专利技术中，步骤(4)的检漏温度为10℃～60℃；进一步地，待检样品为碘造影剂注射液时，检漏温度为37℃～50℃。
33、进一步地，上述造影剂注射液包括但不限于碘美普尔注射液，碘佛醇注射液，碘普罗胺注射液，碘克沙醇注射液，碘比醇注射液，碘帕醇注射液和碘海醇注射液。
34、本专利技术的有益效果是：与现有的真空衰减法或压力衰减法相比，本专利技术提供的密封性检漏方法更适用于高粘度注射液，本专利技术基于产品特性增加了合适的检漏温度，检漏阈值通过液面下打孔的阳性瓶和液面上打孔的阳性瓶，以及阴性样品的真空压差来共同确定；优化了检漏阈值的确定方式，既能检测气体泄露，又能检测到药液泄露，极大地提高了检漏结果的准确性和可靠性，可以有效保证货架期内产品质量和临床用药安全性。
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1.一种注射剂的密封性检漏方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述注射液为造影剂注射液；进一步地，注射液粘度≧1mPa.s；更进一步地，注射液粘度≧8mPa.s。
3.根据权利要求1所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述阳性样品的制备步骤如下：
4.根据权利要求2所述的密封性检漏方法，其特征在于，步骤(4)中输入真空衰减检漏仪的泄露阈值取自阳性样品1和阳性样品2的泄漏阈值中的较小值。
5.根据权利要求3所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述微滴管尖端短于输液钢针尖端。
6.根据权利要1所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述大漏样品的制备步骤如下：将注射剂胶塞去掉，作为大漏样品。
7.根据权利要1所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述阴性样品为实心容器瓶，所述容器瓶材质、大小同阳性样品相同。
8.根据权利要求1所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述大漏阈值小于大漏样品循环1真空度最小值。
9.根据权利要求3所述的密封性检漏方法，其特征在于
10.根据权利要求1所述的密封性检漏方法，其特征在于，步骤(4)的检漏温度为30℃～60℃；进一步地，待检样品为碘造影剂注射液时，检漏温度为37℃～50℃。
...【技术特征摘要】
1.一种注射剂的密封性检漏方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述注射液为造影剂注射液；进一步地，注射液粘度≧1mpa.s；更进一步地，注射液粘度≧8mpa.s。
3.根据权利要求1所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述阳性样品的制备步骤如下：
4.根据权利要求2所述的密封性检漏方法，其特征在于，步骤(4)中输入真空衰减检漏仪的泄露阈值取自阳性样品1和阳性样品2的泄漏阈值中的较小值。
5.根据权利要求3所述的密封性检漏方法，其特征在于，所述微滴管尖端短于输液钢针尖端。
6.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：柯志洋，肖流婷，秦强，阳秀平，杜祖银，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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