一种罗沙司他中间体及其制备方法技术

目前合成罗沙司他的难点在于关键中间体4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑甲酸酯(或甲酰胺)式A所示化合物的制备，对此问题，本发明专利技术提供一种罗沙司他中间体及其制备方法，该制备方法包含如下内容：(1)在溶剂存在下，将式C所示化合物与醛类化合物、仲胺，制备得到式B所示化合物；(2)在溶剂存在下，将式B所示化合物与金属粉反应，制备得到式A所示化合物。该合成方法路线合理、产率高、纯度高，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种罗司他中间体及其制备方法。

技术介绍

1、罗沙司他(roxadustat)是一种可利用的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hif-ph)抑制剂，由美国fibrogen公司原研，可用于口服治疗透析依赖和非透析依赖的终末期肾病(esrd)、慢性肾病(ckd)相关的贫血症，以及骨髓增生异常综合征(mds)。

2、罗沙司他在化学上被称为n-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)羰基]甘氨酸，其结构式为：

3、

4、现有技术中，能实现规模化制备罗沙司他主要有以下几种制备方法路线：原研公司的化合物专利中公布了如下的合成方法(cn102977015b，申请日20040604)。该路线使用了三溴氧磷、金属钠、丁基锂、碘甲烷、苄溴等毒性、危险性较大的试剂，多步反应时间大于18h，多步反应的条件极为苛刻，中间体经过了多步柱层析纯化，整条路线的步骤长，工艺复杂，成本高昂，不适合于工业化放大生产。

5、

6、原研公司随后对工艺合成路线进行了优化改进，公布了如下的合成方法(cn1本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种罗沙司他中间体式B所示化合物，其特征在于，具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自如下结构式之一：

3.一种罗沙司他中间体式B所示化合物的制备方法，包括：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自C1-C6的脂肪族羧酸、C1-C6的脂肪族醇、水、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；进一步地，溶剂选自甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醛类化合物选自多聚甲醛、甲醛、三聚甲醛中至少一种；所述仲胺或其盐选自...

【技术特征摘要】

1.一种罗沙司他中间体式b所示化合物，其特征在于，具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自如下结构式之一：

3.一种罗沙司他中间体式b所示化合物的制备方法，包括：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自c1-c6的脂肪族羧酸、c1-c6的脂肪族醇、水、四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺中的至少一种；进一步地，溶剂选自甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺中至少一种。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醛类化合物选自多聚甲醛、甲醛、三聚甲醛中至少一种；所述仲胺或其盐选自二甲胺、二甲胺盐酸盐、二乙胺、四氢吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：张善军，王勇，李林斌，商国宁，张健，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：