【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成领域，特别是涉及一种聚多卡醇的合成方法。
技术介绍
1、聚多卡醇(polidocanol)注射液适用于蜘蛛网样静脉的中心静脉、网状静脉及小静脉曲张的硬化治疗。该药由于临床疗效突出，毒副作用小等特点，在临床上应用广泛。
2、本品的原料药为多组分聚合物，具体为1～22个单体同源的聚乙二醇月桂醚的混合物，其平均聚合度相当于9个重复的乙二醇单元。欧洲药典明确规定了聚多卡醇中乙二醇的平均聚合度为9，美国药典则对22个不同聚合度组分的单体含量分别提出了明确要求。欧洲药典上聚多卡醇颜色项目可接受限度为不深于gy6，十二醇残留为不高于2.0％，聚乙二醇限度为不高于3.0％。
3、经调研，其制备工艺主要为月桂醇和环氧乙烷经碱催化发生聚合反应，反应式如下所示：
4、
5、根据专利(cn1762948a)中公开的聚多卡醇的制备方法，其起始原料环氧乙烷的为剧毒易制爆气体，反应过程需在高温高压下进行，工艺安全性风险极高。
6、该路线聚合反应得粗品后，加入醋酸调节ph至5-7，即得到白色或类白色软膏状成品。经检测，该方法得到的聚多卡醇产品的外观检测指标以及杂质含量均达不到欧洲药典的质量标准。本品工艺合成的聚多卡醇粗品中包含两大类杂质：第一类为未反应完全的月桂醇：第二类为反应的过程中引入的游离聚乙二醇、二氧六环和二甘醇等化合物。这些杂质的存在严重影响了聚多卡醇的安全性与有效性。
7、鉴于聚多卡醇的临床药用价佳及良好的市场前景，开发一种既能提高产品质量，又能适用于工
技术实现思路
1、为克服上述技术缺陷，本专利技术目的在于提供一种新的聚多卡醇的制备方法。本方法显著降低聚多卡醇原料药有关物质的实际水平，满足安全用药需求，同时从源头上避免了使用环氧乙烷，规避现有工艺高危高毒的问题。
2、本专利技术提供了一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于：
3、以聚合度大于9的十二烷基聚氧乙烯醚为原料，在碱性条件下，调节体系反应温度使十二烷基聚氧乙烯醚水解，得到聚多卡醇；
4、
5、所述的十二烷基聚氧乙烯醚，其聚合度为12-18，优选为13-16。
6、所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7、该方法中，以十二烷基聚氧乙烯醚为1.0当量，所述碱为3.0-5.0当量，优选为3.5-4.5当量。
8、该方法中，由于单一的反应温度下，十二烷基聚氧乙烯醚在碱性条件下的水解过程没有选择性，无法获得满足聚多卡醇分子量分布的产品。因此本专利技术对体系温度采取控制升温的方式，升温程序如下所述：
9、 反应温度(℃) 反应时间(小时) 优选反应时间(小时) 第一反应温度 90～100 0～2 1.5-2.0 第二反应温度 120～140 2～8 5.5-6.0 第三反应温度 150～160 0～4 2.0-2.5
10、该方法中，将十二烷基聚氧乙烯醚投入反应容器后，将体系升温至初始温度，后向体系中加入碱并进行程序升温，所述初始温度为88℃-92℃。
11、升温程序完成后，将体系降温至60℃，结束反应过程，得到聚多卡醇。
12、具体而言，本专利技术涉及一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，以聚合度大于9的十二烷基聚氧乙烯醚为原料，在碱性条件下水解后制得聚多卡醇，具体步骤为，
13、
14、步骤1：将十二烷基聚氧乙烯醚投入反应器后，体系升温至88℃-92℃，再向体系投入碱；
15、步骤2：将体系继续升温至第一反应温度，按下表的温度和反应时间进行程序升温反应
16、
17、
18、步骤3：将体系降温至60℃完成反应；
19、所述十二烷基聚氧乙烯醚，其聚合度为12-18，优选为13-16；
20、所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
21、所述十二烷基聚氧乙烯醚为1.0当量，所述碱为3.0-5.0当量，优选为3.5-4.5当量。
22、该方法可进一步包括后处理步骤，后处理过程的目的在于清除残留的聚乙二醇等杂质。
23、后处理工序为向聚多卡醇粗品反应液中加入一定体积的水和2-10％的活性炭，在特定温度下剧烈搅拌，后经过滤分液浓缩过程，得到聚多卡醇成品。水的体积为满足清除体系中聚乙二醇的用量，具体为反应体系体积的0.5-1.4倍，优选为0.8倍；搅拌特定温度及时间为满足反应体系脱色要求的用量，具体为搅拌温度为60-100℃，优选为90℃；搅拌时间为20分钟至2小时，优选为0.5小时。
24、本专利技术通过对工艺参数，主要是温度的梯度调节，实现了十二烷基聚氧乙烯醚的选择性水解，得到符合usp药典分子量分布要求的聚多卡醇。
25、并且，通过本专利技术的制备过程，解决了羟值、碱度、熔点、游离月桂醇、游离态聚乙二醇超出限度佳范围的问题，同时，对产品的颜色外观、二氧六环残留、炽灼残渣和水分等都有显著改善，使得原料药的质量大大提高。
26、本专利技术有益效果如下：
27、1.通过工艺设计和过程控制，显著降低聚多卡醇原料药中有关物质的实际水平，满足安全用药需求；
28、2.从源头上避免使用环氧乙烷，解决现有工艺高危高毒的问题。
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1.一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，以聚合度大于9的十二烷基聚氧乙烯醚为原料，在碱性条件下，调节体系反应温度使十二烷基聚氧乙烯醚水解，得到聚多卡醇
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度采取程序升温的方式，升温程序如下
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，十二烷基聚氧乙烯醚的聚合度为12-18，优选为13-16。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以十二烷基聚氧乙烯醚为1.0当量，所述碱为3.0-5.0当量，优选为3.5-4.5当量。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将十二烷基聚氧乙烯醚投入反应容器后，将体系升温至初始温度，后向体系中加入碱并进行程序升温，所述初始温度为88℃-92℃。
7.一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，以聚合度大于9的十二烷基聚氧乙烯醚为原料，在碱性条件下水解后制得聚多卡醇，具体步骤为，
8.如权利要求1或7中任一项所述的合成方法，其特征在于，可进一步
...【技术特征摘要】
1.一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，以聚合度大于9的十二烷基聚氧乙烯醚为原料，在碱性条件下，调节体系反应温度使十二烷基聚氧乙烯醚水解，得到聚多卡醇
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度采取程序升温的方式，升温程序如下
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，十二烷基聚氧乙烯醚的聚合度为12-18，优选为13-16。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以十二烷基聚氧乙烯醚为1.0当量，所述碱为3.0-5.0当量，优选...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢开龙，商国宁，王志强，张善军，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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