一种高纯度苯溴马隆的工业化合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度苯溴马隆的工业化合成方法

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度苯溴马隆的工业化合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，特别是涉及一种高纯度苯溴马隆的工业化合成方法
。

技术介绍

[0002]苯溴马隆，化学名称为：
(3
，5‑
二溴
‑4‑
羟基苯基
)
‑
(2
‑
乙基
‑3‑
苯并呋喃基
)
甲酮，是抗痛风药，先后在亚洲
、
南美洲
、
欧洲等
20
多个国家上市，结构式如下所示：
[0003][0004]苯溴马隆是一种促进尿酸排泄剂，其作用机理为药物的作用靶点是肾小管，通过抑制肾小管对于尿酸的重吸收，而达到降低血尿酸的水平的作用
。
主要用于治疗原发和继发性高尿酸血症
、
各种原因引起的痛风及痛风非急性发作期
。
[0005]目前已知的苯溴马隆的制备方法，有如下几种方法：
[0006]方法一：以4‑
甲氧基苯甲酰氯与2‑
乙基苯并呋喃为起始物料，经傅克酰基化反应
、
吡啶盐酸盐脱甲氧基
、
溴代反应三步合成苯溴马隆，合成路线如下所示：
[0007][0008]该方法起始物料4‑
甲氧基苯甲酰氯价格较高，且为高活性酰氯遇水及空气会分解，因此运输及存储条件苛刻，同时脱甲氧基保护需要
200℃
左右高温，不仅不利于工业化生产，而且步骤繁琐
、
生产效率低下
。
[0009]方法二：合成路线如下所示：
[0010][0011]该方法以
3,5
‑
二溴
‑4‑
羟基苯甲酸为起始物料，对起始物料进行乙酰基保护
、
酰化，再经傅克酰基化
、
脱保护基得到苯溴马隆
。
该方法整体较为繁琐需要对酚羟基进行保护与去保护，生产效率不高
。
[0012]方法三：合成路线如下所示，
[0013][0014]方法三与方法二类似，只是将羟基的保护基更换为了
THP(2
‑
四氢吡喃
)
保护基，该方法同样存在对酚羟基进行保护与去保护，生产效率不高的问题
。
[0015]方法四：合成路线如下所示，
[0016][0017]该方法是在方法一的基础上进一步优化，但仍然存在起始物料价格较高
、
运输及存储条件苛刻，酚羟基脱保护导致的生产效率低下
、
步骤繁琐的问题
。
[0018]另外还有专利申请
CN103333143
公开了方法五，直接以
3,5
‑
二溴
‑4‑
羟基苯甲酰氯为起始物料，将其二氯甲烷溶液滴加入2‑
乙基苯并呋喃和三氯化铝的混合体系中，得到苯溴马隆粗品，再用乙醇和石油醚的混合溶剂精制得到苯溴马隆精品
。
该方法起始物料
3,5
‑
二溴
‑4‑
羟基苯甲酰氯极不稳定，遇水极易分解不易长期存储，目前商业化来源匮乏，需要高昂的外购定制成本；并且此方法还会生成较多特定的二聚体杂质该二聚体杂质与
API
理化性质接近较难清除，采用现有方法公开的溶剂，例如乙醇和石油醚的混合溶剂精制无法有效清除二聚体杂质，进而无法达到原料药的有关物质不得过
0.15
％的注册申报要求
。
[0019]此外，申请人发现现有的方法中，均会产生特定的异构体杂质该杂质难以去除，会导致产品的质量及收率不佳
。
因此，需要一种步骤简便
、
反应条件温和
、
起始物料廉价易得，同时转化率高，杂质生成较少的方法来制备苯溴马隆，以符合工业化生产的要求
。

技术实现思路

[0020]本专利技术的目的在于提供了一种适宜大生产的苯溴马隆新合成方法，生产步骤简便，起始物料廉价易得
、
性质稳定
、
易于运输存储，方法转化率高，粗品中二聚体杂质
、
异构体杂质含量较少
。
本专利技术还提供了一种高效的苯溴马隆纯化方法，可以有效地清除二聚体杂质和异构体杂质，清除率大于
>85
％，纯化收率
>90
％
。
[0021]本专利技术提供一种苯溴马隆的合成方法，包括，
a.
化合物Ⅰ、
氯化亚砜和
DMF
在反应溶剂
A
中加热发生反应，浓缩反应溶液；
b.
不分离中间产物
II
，直接加入反应溶剂
B、
化合物Ⅲ、
催化剂进行反应，然后浓缩去除溶剂，得到苯溴马隆粗品；所述化合物Ⅰ为
3,5
‑
二溴
‑4‑
羟基苯甲酸，化合物Ⅲ为2‑
乙基苯并呋喃；
c.
最后用有机溶剂纯化苯溴马隆粗品
。
[0022]所述有机溶剂选自烷基化苯或
1,2
‑
二氯乙烷中一种或多种溶剂的混合，优选烷基化苯，包括不限于例如甲苯
、
邻二甲苯
、
间二甲苯
、
对二甲苯
、1,2,4
‑
三甲苯
、1,2,3
‑
三甲苯
、1,3,5
‑
三甲苯
、
乙基苯等
。
[0023]本专利技术采用
3,5
‑
二溴
‑4‑
羟基苯甲酸
(
化合物Ⅰ)
经氯化亚砜酰化得到
3,5
‑
二溴
‑4‑
羟基苯甲酰氯
(
中间产物Ⅱ)
，无需将
3,5
‑
二溴
‑4‑
羟基苯甲酰氯
(
中间产物Ⅱ)
分离纯化，只需将反应溶液浓缩，再直接补加溶剂
、
在催化剂
、2
‑
乙基苯并呋喃
(
化合物Ⅲ)
存在下进行反应，一锅法得到苯溴马隆粗品
。
[0024]本专利技术提供的方法省去了羟基的保护及去保护，缩短了工艺步骤，通过一锅法工艺解决了中间态不稳定的问题，进一步提高了生产效率
。
[0025]进一步地，本专利技术提供的苯溴马隆合成方法，其中操作
b
中先加入反应溶剂
B
和化合物
III
混合均匀之后，再加入催化剂
。
[0026]进一步地，本专利技术提供的苯溴马隆合成方法，其中操本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种苯溴马隆的合成方法，其特征在于，包括如下内容，
a.
化合物Ⅰ、
氯化亚砜和
DMF
在反应溶剂
A
中加热发生反应；
b.
然后浓缩反应体系，不分离中间产物
II
，直接加入反应溶剂
B、
化合物Ⅲ和催化剂进行反应，再浓缩去除溶剂，过滤得到苯溴马隆粗品；
c.
最后用有机溶剂纯化苯溴马隆粗品；所述化合物Ⅰ为
3,5
‑
二溴
‑4‑
羟基苯甲酸，化合物Ⅲ为2‑
乙基苯并呋喃
。2.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述操作
b
中先加入反应溶剂
B
和化合物
III
混合均匀之后，再加入催化剂
。3.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，操作
b
浓缩去除
40
％～
80
％溶剂，过滤得到苯溴马隆粗品；进一步，所述操作
b
浓缩去除
45
％～
75
％溶剂
。4.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自三氯化铝
、
四氯化锡
、
三氯化铁
、
氯化锌
、
三氟化硼
、
四氯化锑或四氯化钛中的一种；进一步地，所述催化剂为三氯化铝
。5.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅰ：化合物Ⅲ的摩尔比为
1:1<...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢杰，靳磊，高洋，杜振军，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：