【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，特别是涉及一种具有高含量顺式异构体的匹维溴铵中间体的制备方法。
技术介绍
1、匹维溴铵是一种作用于胃肠道的解痉剂，它是一种钙离子拮抗剂，通过抑制钙离子流入肠道平滑肌细胞起作用。匹维溴铵具有旋光性，根据临床数据报道具有治疗效果的为其顺式构型；匹维溴铵顺式构型含量的提高，可提高治疗效果，降低药物中无用组分产生的副作用。
2、匹维溴铵的旋光性来于以诺卜醇为骨架的六元环部位，现有的国内外技术主要以天然产物β-蒎烯半合成所得的诺卜醇作为合成匹维溴铵的起始原料，在季铵化反应步骤难以通过重结晶有效控制产物中顺式和反式的比例；因此，诺卜醇中碳碳双键的还原条件是控制匹维溴铵顺反构型比例的关键环节。
3、目前cn102060807、cn101759666、cn104650005、fr2429213a1中介绍了国内外报道的6条制备匹维溴铵的路线，其中6条路线均以诺卜醇为起始原料：第1条路线是诺卜醇先氢化，与4-(2-氯乙基)吗啉缩合，再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄进行季铵化反应；第2条路线是诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合，氢化后，再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄进行季铵化反应；第3条路线是诺卜醇先氢化，与氯乙醇缩合后，再经过溴代，最后与合成的4-[(2-溴-4,5-二甲氧基)甲基]吗啉进行季铵化反应；第4条路线是诺卜醇先氢化，与4-(2-卤乙酰基)吗啉缩合，还原乙酰基，再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄进行季铵化反应；第5条路线是诺卜醇先卤代反应，与溴乙醇缩合，再与合成的4-[(2-溴-4,5-二
4、第1、3、4条路线均采取诺卜醇优先氢化的方式，由于氢化产物二氢诺卜醇属液态的烷基醇类类化合物，除了精馏纯化，难以通过重结晶方法纯化。cn104650005、cn10531642报道氢化收率不足90％，而且均未涉及二氢诺卜醇的分离纯化。
5、第5、6条路线均采取诺卜醇先卤代的方式进行，而且在与溴乙醇缩合的反应中要使用危险的碱金属，容易产生与溴乙醇过度缩合的副产物；由于该路线使用含磷试剂和碱金属、工艺中存在多种卤代化合物，因此，该路线存在对环境污染较大、安全风险高、对设备的腐蚀严重、对人体伤害较大等问题，不利于工业化生产。
6、《化学研究与应用》第20卷第5期《肠易激综合征治疗药匹维溴铵的合成》以及cn101531642中介绍了路线1和路线2下中间体的纯化方法，但两者均采取了减压精馏的分离纯化技术，需要通过控制适当的温度和压力，才能达到提纯的目的。该纯化方法对设备要求较高，存在操作繁琐、费时耗能、工艺参数不易控制、收率低等问题。
7、根据现有报道，匹维溴铵原料药往往要求其反式异构体的含量不超过9％，因此，如何提高氢化步骤反应过程中顺式异构体的选择性或者降低氢化产物的纯化难度是解决匹维溴铵有效组分含量偏低的关键因素。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种具有高含量顺式异构体的匹维溴铵中间体的制备方法，在氢化体系中引入酸性手性试剂后，化合物ⅲ(4-[2-[2-(6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烷基)乙氧基]乙基]吗啉)顺式异构体的含量得到了显著的提高，再进一步通过成盐拆分可有效控制反式异构体含量≤2.0％，具有工业化生产优势。
2、为了解决上述的技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：
3、一种具有高含量顺式异构体的匹维溴铵中间体的制备方法，包括以下内容：
4、将化合物ⅱ中加入酸性手性试剂、溶剂和催化剂，在还原剂作用下保温反应，反应完成后降温析晶，得到成盐后的化合物ⅲ湿品，反应通式如下：
5、
6、本专利技术的制备方法中酸性手性试剂是影响化合物ⅲ中顺反比例的关键，专利技术人在进行氢化条件的筛选中，意外发现在氢化体系中引入酸性手性试剂后，化合物ⅲ顺式异构体的含量得到了显著的提高，再进一步通过成盐拆分可有效控制反式异构体含量≤2.0％。匹维溴铵顺式为有效成分，中间体顺式化合物iii的制备现有技术多为减压蒸馏，对设备要求高；本专利技术为利用手性试剂提高中间体iii顺式含量，收率和顺式异构体含量显著提升。
7、进一步地，酸性手性试剂选自l-(+)-酒石酸、l-(-)-苹果酸、d-(+)-樟脑酸和s-(+)-扁桃酸中的一种或多种；
8、进一步地，所述酸性手性试剂与化合物ⅱ的质量比为0.1～2.0:1。
9、进一步地，催化剂选自钯碳、氢氧化钯、二氧化铂或雷尼镍中的一种或几种；
10、进一步地，所述催化剂与化合物ⅱ的质量比为0.2～20：100。
11、进一步地，溶剂为正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种。
12、进一步地，还原剂为氢气，还原反应的温度为20℃～80℃；
13、进一步地，氢气的用量为维持反应体系的压力为0.1mpa～7mpa。
14、进一步地，化合物ⅱ的制备方法包括以下内容：
15、诺卜醇和化合物ⅰ或化合物ⅰ的卤化氢盐在碱性条件下发生缩合反应，反应完全后加入酸液，萃取分离得到水相，水相加入碱液后萃取分液，合并有机相浓缩得到化合物ⅱ，反应通式如下：
16、
17、其中，化合物ⅰ或其卤化氢盐中x代表卤素cl、br中的一种。
18、专利技术人经过研究发现，上述化合物ⅱ制备方法中反应残留的诺卜醇会对氢化反应步骤不利，同时影响中间体ⅲ的拆分效果。故而，选择化合物ⅱ成盐后再萃取的方式可以有效将诺卜醇分离除去。
19、进一步地，所述反应在溶剂或无溶剂存在下进行；
20、进一步地，所述溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种。
21、专利技术人意外地发现无溶剂状态下，化合物ⅱ的制备反应效果与溶剂存在状态下反应果相当，故本专利技术可以选择在有溶剂或无溶剂状态下进行化合物ⅱ的制备。
22、进一步地，所述碱性条件的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氨基钠中的一种。
23、进一步地，诺卜醇与化合物ⅰ或化合物ⅰ的卤化氢盐的摩尔比为1:1～1.2，反应温度为40℃～130℃。
24、进一步地，萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、氯仿中的一种或多种。
25、进一步地，酸液选自磷酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸中的一种或多种混合溶液；碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种混合溶液。
26、进一步地，加入酸液后酸水相的ph为1～5，加入碱液后水相的ph为6～12。
27、进一步地，化合物ⅲ湿品的处理方法包括以下内容：
28、将化合物ⅲ湿品加入水中，加入碱溶液和萃取溶剂，分液后，合并有机相浓缩得本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有高含量顺式异构体的匹维溴铵中间体的制备方法，其特征在于，包括以下内容：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酸性手性试剂选自L-(+)-酒石酸、L-(-)-苹果酸、D-(+)-樟脑酸和S-(+)-扁桃酸中的一种或多种；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化剂选自钯碳、氢氧化钯、二氧化铂或雷尼镍中的一种或几种；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还原剂为氢气，还原反应的温度为20℃～80℃；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ湿品的处理方法包括以下内容：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种混合溶液；
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷中的一种。
9.根据权
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂或无溶剂存在下进行；
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氨基钠中的一种。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，诺卜醇与化合物Ⅰ或化合物Ⅰ的卤化氢盐的摩尔比为1:1～1.2，反应温度为40℃～130℃。
13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、氯仿中的一种或多种。
14.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，酸液选自磷酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸中的一种或多种混合溶液；碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种混合溶液；
...【技术特征摘要】
1.一种具有高含量顺式异构体的匹维溴铵中间体的制备方法，其特征在于，包括以下内容：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酸性手性试剂选自l-(+)-酒石酸、l-(-)-苹果酸、d-(+)-樟脑酸和s-(+)-扁桃酸中的一种或多种；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化剂选自钯碳、氢氧化钯、二氧化铂或雷尼镍中的一种或几种；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还原剂为氢气，还原反应的温度为20℃～80℃；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物ⅲ湿品的处理方法包括以下内容：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种混合溶液；
8.根据权利要求6所...
【专利技术属性】
技术研发人员：王旭辉，何帅杰，王志强，张善军，商国宁，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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