一种碘克沙醇水解物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种碘克沙醇水解物的制备方法，包括如下步骤：在离子液体中，以5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水解制得产品5‑(乙酰氨基)‑N,N′‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺；其中，所述固体碱催化剂以金属氧化物为第一活性组分，相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种为第二活性组分，强碱性阴离子交换树脂为载体。催化剂制备工艺简单，活性好，使用周期长，产物收率高，纯度好，不含有药物限制的微量杂质。在生产过程中不腐蚀设备，产品后处理方便，生产成本低，经济实用，绿色环保。

【技术实现步骤摘要】
一种碘克沙醇水解物的制备方法
本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。
技术介绍
5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是碘克沙醇水解物，是非离子型单体造影剂碘海醇的关键中间体，也是合成非离子型二聚体造影剂碘克沙醇的重要中间体。造影剂是介入放射学操作中最常使用的药物之一，用于血管、体腔的显示，尤其是在CT测定时用量更大。造影剂碘海醇属于非离子型造影剂，近年来非离子型造影剂逐步取代离子型造影剂。碘克沙醇作为最新一代非离子型二聚体造影剂，其市场前景非常看好，今后的需求量将大幅增加。目前，5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成方法主要有三条。1)以5-硝基间苯二酸为原料，首先与甲醇酯化，然后分别与1-氨基-2,3-丙二醇酰化，加氢还原，碘化，与乙酐酰化。反应式如下：在上述工艺路线中，1-氨基-2，3-丙二醇多个羟基的存在，在还原和碘化反应中，后处理难度大，各步产物析晶过程长，导致了碘化反应收率降低，造成了大量碘试剂的损耗，使产品成本偏高。2)以5-氨基-2,4,6-三碘间苯二酸为起始原料，经氯化，与1-氨基-2,3-丙二醇胺化，乙酸酐乙酰化、水解制得。其合成路线如下所示：在该合成路线中，由于氯化反应时间长，收率低，在与1-氨基-2,3-丙二醇和乙酸酐反应时，产物析晶困难，产品总收率不高，难以规模化生产。3)将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸氯化，在DMAC中与乙酰氯，3-氨基-1,2-丙二醇反应制得。合成路线如下：我公司在有机碱或无机碱的作用下，利用5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与α-卤代甘油或1-卤代-2,3-环氧丙烷为原料，制得5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺目标产物。但是随着科学的发展和安全环保意识的提高，以及人们对生态环境的日趋重视，洁净生产技术工艺越来越受到相关技术人员的关注，因此，作为我公司重要的研究内容之一，进一步深化了5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺目标产物的绿色合成技术研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法，以解决现有技术的不足。本专利技术采用以下技术方案：一种碘克沙醇水解物的制备方法，包括如下步骤：在离子液体中，以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水解制得产品5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；其中，所述固体碱催化剂以金属氧化物为第一活性组分，相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种为第二活性组分，强碱性阴离子交换树脂为载体。进一步地，所述金属氧化物为金属锂、钠、钾、镁、铝、钙、铁的氧化物的一种或多种；所述强碱性阴离子交换树脂为201x7强碱性阴离子交换树脂、201x4强碱性阴离子交换树脂、D201大孔强碱性阴离子交换树脂中的一种或多种。进一步地，固体碱催化剂中金属氧化物的质量和相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐的质量比为1：1～5，金属氧化物的质量和载体的质量比为1：1～5。进一步地，将第一活性组分和第二活性组分混合后，再负载于强碱性阴离子交换树脂即制得固体碱催化剂。进一步地，所述离子液体选自咪唑盐类(Ⅰ)、吡啶盐类(Ⅱ)、季铵盐类(Ⅲ)或季磷盐类(Ⅳ)：其中，R1，R2，R3，R4，R5分别为氢原子或C1～C18的烷基，L为BF4、PF6、OAC、CF3SO3或N(SO2CF3)2。进一步地，所述离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。进一步地，具体包括如下步骤：在反应容器中，加入离子液体、5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、固体碱催化剂，加热，搅拌，滴加环氧氯丙烷，缩合，结束后用复配醇将中间产物溶出，水解、浓缩制得目标产物。进一步地，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1：1～3，固体碱催化剂的质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量的10～30％，离子液体的质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和固体碱催化剂质量之和的1～5倍。进一步地，缩合反应温度为50～150℃，缩合反应时间为1～10小时，优选1～5小时；水解反应温度为30～50℃，水解反应时间为2～5小时。进一步地，复配醇为C1～C8的脂肪族醇以任意质量比混合的混合物，复配醇质量为5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺质量的1～5倍。进一步地，固体碱催化剂和离子液体可重复使用。本专利技术的有益效果：本专利技术利用金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐与强碱性阴离子交换树脂制得的固体碱催化剂，制备工艺简单，活性好，使用周期长，产物收率高，纯度好，不含有药物限制的微量杂质。在生产过程中不腐蚀设备，产品后处理方便，生产成本低，经济实用，绿色环保。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本专利技术，但并不用来限定本专利技术的实施范围。一、固体碱催化剂的制备实施例1将氧化锂1公斤，氢氧化锂1公斤，碳酸锂1公斤机械搅拌充分混合后，负载在201x7强碱性阴离子交换树脂5公斤中制得固体碱催化剂1。实施例2将氧化钠0.5公斤，氧化镁0.5公斤，碳酸钠2.5公斤，碳酸镁2.5公斤机械搅拌充分混合后，负载在201x4强碱性阴离子交换树脂3公斤中制得固体碱催化剂2。实施例3氧化钾1公斤，氢氧化钾2公斤，碳酸钾3公斤机械搅拌充分混合后，负载在D201大孔强碱性阴离子交换树脂1公斤和201x4强碱性阴离子交换树脂3公斤中制得固体碱催化剂3。实施例4将氧化铝0.5公斤，氢氧化铝1公斤，氧化钙1公斤，碳酸钙5公斤机械搅拌充分混合后，负载在D201大孔强碱性阴离子交换树脂4公斤中制得固体碱催化剂4。实施例5将氧化铁0.5公斤，氢氧化铁0.5公斤，氧化钠0.5公斤，碳酸氢钠0.5公斤机械搅拌充分混合后，负载在D201大孔强碱性阴离子交换树脂1公斤和201x4强碱性阴离子交换树脂2公斤中制得固体碱催化剂5。二、5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备实施例6在1000毫升反应瓶中，加入5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在离子液体中，以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水解制得产品5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；其中，所述固体碱催化剂以金属氧化物为第一活性组分，相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种为第二活性组分，强碱性阴离子交换树脂为载体。/n

【技术特征摘要】
1.一种碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在离子液体中，以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷为原料，在固体碱催化剂的作用下，经缩合、水解制得产品5-(乙酰氨基)-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；其中，所述固体碱催化剂以金属氧化物为第一活性组分，相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种为第二活性组分，强碱性阴离子交换树脂为载体。


2.根据权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于，所述金属氧化物为金属锂、钠、钾、镁、铝、钙、铁的氧化物的一种或多种；所述强碱性阴离子交换树脂为201x7强碱性阴离子交换树脂、201x4强碱性阴离子交换树脂、D201大孔强碱性阴离子交换树脂中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于，固体碱催化剂中金属氧化物的质量和相应金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐的质量比为1：1～5，金属氧化物的质量和载体的质量比为1：1～5。


4.根据权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于，将第一活性组分和第二活性组分混合后，再负载于强碱性阴离子交换树脂即制得固体碱催化剂。


5.根据权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于，所述离子液体选自咪唑盐类(Ⅰ)、吡啶盐类(Ⅱ)、季铵盐类(Ⅲ)或季磷盐类(Ⅳ)：



其中，R1，R2，R3，R4，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨甫余，王必伟，周晶晶，
申请(专利权)人：浙江海洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33