一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种6‑去甲基‑6‑脱水四环素的制备方法，其包括下列两步骤：首先将去甲基金霉素盐酸盐加入到纯化水中，滴加氨水，调节pH至6～8，搅拌至全溶，再加入尿素和Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力下反应，生成6‑去甲基四环素；然后将得到的6‑去甲基四环素加入到醇类溶剂中，滴加强酸使其溶清，在1～3MPa的氮气压力下，促使6‑去甲基四环素分子中的6‑位羟基与5a‑位氢结合形成水并脱除生成双键，得到6‑去甲基‑6脱水四环素反应液，提纯后纯度高于95%。本发明专利技术工艺过程简便，所制备的6‑去甲基‑6‑脱水四环素可作为生产中杂质定性、定量的对照品，也可为后续脱水四环素转化为脱氧四环素的研究提供大样。

【技术实现步骤摘要】
一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法
本专利技术涉及一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法。
技术介绍
6-去甲基-6-脱水四环素，是合成山环素过程中产生的主要杂质之一，其分子结构如下：6-去甲基-6-脱水四环素属于脱水四环素(Anhydrotetracycline)，毒性大，抗菌活性差。传统制备方法是在山环素粗品中进行过柱或者制备色谱提纯，操作繁琐，而且单次制备的量较少。随着中国药典、美国药典和欧洲药典中对杂质的要求越来越严格，以及对杂质毒性和转化方向的研究不断深入，对标准品杂质的需求也逐渐增加，因此制备出高纯度，高含量的大样杂质对照品显得越来越重要。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供了一种安全、工艺简单、反应专一，收率高，成本低廉的6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法。所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于包括下列步骤：1）首先，将去甲基金霉素盐酸盐加入到纯化水中，滴加氨水，调节pH至6～8，搅拌至全溶，再加入尿素和Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力、35～50℃温度下反应4～6小时，以进行脱除7-位氯的反应，生成6-去甲基四环素；2）将6-去甲基四环素加入到醇类溶剂中，滴加强酸，搅拌溶清，在1～3MPa氮气压力、45～60℃温度下反应，促使6-去甲基四环素分子中的6-位羟基与5a-位氢结合形成水并脱除生成双键，得到6-去甲基-6-脱水四环素反应液；所得反应液经后处理得到6-去甲基-6-脱水四环素产品。所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于去甲基金霉素盐酸盐和尿素的投料质量比为1：1～3。所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于所述Pd/C催化剂中，Pd成分的质量分数为7～10%；去甲基金霉素盐酸盐与Pd/C催化剂的投料质量比为1:0.01~0.1，优选为1:0.02~0.1。所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于步骤2）中，所述醇类溶剂为体积浓度85%~95%的有机醇水溶液，有机醇为C1~C4醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇；去甲基金霉素盐酸盐与所述醇类溶剂的投料质量比为1:2~4。所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于步骤2）中，强酸为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或氢氟酸；所述6-去甲基四环素和强酸的投料质量比1：0.2～2，优选为1:0.5~2。所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于反应液经后处理的步骤为：将反应液降温至-5~10℃，再逐滴缓慢滴加浓硫酸调节pH到1～2（以便6-去甲基四环素粗品以硫酸盐的形式结晶析出），搅拌结晶1~3h后，过滤，滤饼加入到无水低级醇中，加入DMF，用氨水调节pH至7～8，于-5~5℃下保温搅拌1~3h，即制得所述的6-去甲基-6-脱水四环素产品。所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于6-去甲基四环素与DMF的投料质量比1：0.1～0.5。所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于以重量份数计，具体包括以下步骤：1）在软水中加入1份去甲基金霉素盐酸盐，用氨水调节pH至6～8，搅拌溶清，再加入1～3份的尿素混合均匀，加入0.015~0.025份Pd质量分数为7~10%的Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力、35～50℃温度下反应4～6小时，生成6-去甲基四环素；2）然后将得到的6-去甲基四环素加入到2～4份的体积浓度85%~95%的有机醇水溶液中，控温在0～5℃下，加入0.5～2份强酸，搅拌至全溶；在1～3Mpa的氮气压力下，45～60℃下反应3～5小时，促使6-去甲基四环素分子中的6-位羟基与5a-位氢结合形成水并脱除，得到6-去甲基-6-脱水四环素反应液；将所得反应液冷却到-5～10℃，滴加0.2～1份的浓硫酸，调节反应液pH至1～2，得到6-去甲基-6-脱水四环素硫酸盐；再将6-去甲基-6-脱水四环素硫酸盐加入到3～5份的无水低级醇中，冷却到0～5℃，加入0.1～0.5份的DMF，用氨水调节pH至7～8，保温搅拌2h，过滤得到的6-去甲基-6-脱水四环素产品。本专利技术的反应进程采用HPLC进行监控，在本专利技术的两步法反应过程中：第一步一般是以反应液中原料去甲基金霉素含量在0.5%以下，为反应结束；第二步一般是以反应液中原料6-去甲基四环素含量在1%以下，为结束反应。本专利技术的合成路线如下：本专利技术取得的有益效果如下：1、本专利技术的工艺过程简便，所制备的6-去甲基-6-脱水四环素可作为山环素生产中杂质定性、定量的对照品，也可为后续脱水四环素转化为脱氧四环素的研究提供大样。2、本专利技术采用两步法，第一步制备6-去甲基四环素时，以尿素做缚酸剂，体系pH维持在6～8，减少了C环被破坏的发生，同时，尿素可与生成的6-去甲基四环素形成复盐，既提高收率又提高纯度。第二步制备6-去甲基-6-脱水四环素中，用氮气带压，促进了C6位的羟基与C5a位的氢脱去一分子水，精制时的DMF能够溶解大部分有机杂质，提高了6-去甲基-6-脱水四环素硫酸盐的纯度。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1：将100g软水降温至25℃，加入27g去甲金霉素盐酸盐，用氨水调节pH至8.0，搅拌全溶后加入30g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和0.5g10%Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。先后用0.2MPa的氮气和0.2MPa的氢气分别置换3次，以排尽氢化反应釜中的空气。在1.0MPa的氢气压力下，控温在35~40℃，反应6h，中控至反应液中的原料去甲基金霉素含量为0.3%，反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至25℃，滴加质量浓度为36%的浓盐酸15g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加24g质量浓度为40%的液碱，于25℃保温析晶1h，抽滤，得6-去甲基四环素，烘干得19.6g，纯度98.5%，收率84.77%。19.6g6-去甲基四环素加入到100g体积浓度为85%的甲醇水溶液中，35℃内加入10g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的高压釜中，用0.4MPa的氮气置换3次。在2.5MPa的氮气下，控温在45~50℃，中控至反应液中原料6-去甲基四环素含量为0.8%，反应结束，泄氮气。将得到的反应液降温至0℃，加入2gDMF，用98%浓硫酸调节pH到1，保温搅拌2h，过滤得湿料滤饼38.9g。湿料滤饼加入到60g无水甲醇中，再用氨水调节pH到7.5，于5℃下保温搅拌2h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱水四环素，烘干得15.1g黄色粉末，纯度94.2%，收率78%。实施例2：将100g软水降温至25℃，加入30g去甲金霉素盐酸盐，用氨水调节pH至7.5，搅拌全溶后加入30g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和0.7g10%本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于包括下列步骤：/n1）首先，将去甲基金霉素盐酸盐加入到纯化水中，滴加氨水，调节pH至6～8，搅拌至全溶，再加入尿素和Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力、35～50℃温度下反应4～6小时，以进行脱除7-位氯的反应，生成6-去甲基四环素；/n2）将6-去甲基四环素加入到醇类溶剂中，滴加强酸，搅拌溶清，在1～3MPa氮气压力、45～60℃温度下反应，促使6-去甲基四环素分子中的6-位羟基与5a-位氢结合形成水并脱除生成双键，得到6-去甲基-6-脱水四环素反应液；所得反应液经后处理得到6-去甲基-6-脱水四环素产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
1）首先，将去甲基金霉素盐酸盐加入到纯化水中，滴加氨水，调节pH至6～8，搅拌至全溶，再加入尿素和Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力、35～50℃温度下反应4～6小时，以进行脱除7-位氯的反应，生成6-去甲基四环素；
2）将6-去甲基四环素加入到醇类溶剂中，滴加强酸，搅拌溶清，在1～3MPa氮气压力、45～60℃温度下反应，促使6-去甲基四环素分子中的6-位羟基与5a-位氢结合形成水并脱除生成双键，得到6-去甲基-6-脱水四环素反应液；所得反应液经后处理得到6-去甲基-6-脱水四环素产品。


2.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于去甲基金霉素盐酸盐和尿素的投料质量比为1：1～3。


3.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于所述Pd/C催化剂中，Pd成分的质量分数为7～10%；去甲基金霉素盐酸盐与Pd/C催化剂的投料质量比为1:0.01~0.1，优选为1:0.02~0.1。


4.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于步骤2）中，所述醇类溶剂为体积浓度85%~95%的有机醇水溶液，有机醇为C1~C4醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇；去甲基金霉素盐酸盐与所述醇类溶剂的投料质量比为1:2~4。


5.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于步骤2）中，强酸为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或氢氟酸；所述6-去甲基四环素和强酸的投料质量比1：0.2～2，优选为1:0.5~2。


6.如权利要求1所述的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐荣斌，陈委婷，刘幸海，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33