一种利托那韦中间体BDH的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种利托那韦中间体BDH的合成方法，将(S,Z)‑5‑氨基‑2‑（二苄基氨基）‑1,6‑二苯基‑4‑烯‑3‑己酮加入10%氢氧化钠的甲醇溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇、銠碳，氮气氢气置换3次，加压升温保温反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到产物。其工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用。

【技术实现步骤摘要】
一种利托那韦中间体BDH的合成方法
本专利技术涉及医药化工生产方法，具体是一种利托那韦中间体BDH的合成方法。
技术介绍
利托那韦(ritonavir，商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美国亚培制药公司研制。其中利托那韦中间体BDH：（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷的传统工艺是采用将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮的乙二醇二甲醚溶液滴加至已经制备好的硼烷溶液中，再用三乙醇胺中和，加入硼氢化钠还原，反应温度控制小于-10℃，反应合格后，经过萃取洗涤，再加入二碳酸二叔丁酯进行BOC反应，得到中间体1，将中间体1加入至甲醇溶液中，用钯碳还原，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷粗品，再用乙酸乙酯萃取洗涤，浓缩，用正庚烷和异丙醇的混合溶液结晶得到得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）；该反应方法缺点为：路线较长，生产周期长，8天/批，收率偏低73.4%，并且工艺中产生的难以处理的有机三废量高，例如甲酸铵、氨气、含高浓度COD高的废水，其中固废12.44吨/每吨产品、废水59.45吨/每吨产品；工艺反应温度为低温反应，生产设备低温控制严重加大了生产成本，且存在难以达到的隐患，易导致还原不彻底。
技术实现思路
本专利技术提供了一种工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用，一步还原利托那韦中间体（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷的利托那韦中间体BDH的合成方法。本专利技术采用的技术方案是：一种利托那韦中间体BDH的合成方法，其特征在于：反应式如下：；将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.5-0.7MPA，升温至45-55℃，保温10-18h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）。一种利托那韦中间体BDH的合成方法，其特征在于：反应式如下：；将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.5PA，升温至45℃，保温10h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用M:M=100:1的正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）146g，收率83.4%。本专利技术改进工艺先进行BOC保护，然后采用高压氢化低温合成反应、一锅法制备，直接三步还原工序一锅还原至产品；其工业化生产生产周期短、收率高、工艺三废量低，生产周期可以降至4天/批，收率73.4%,工艺固废1吨/吨，废水6.1吨/吨，因新工艺中未生产大量的有机固废，对比老工艺中的大量三废大幅度削减。具体实施例：实施例1将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.5MPA，升温至45℃，保温18h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用M:M=100:1.3的正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）143g，含量99.3%，收率81.7%。实施例2将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.6MPA，升温至50℃，保温14h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用M:M=100:1的正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）146g，含量99.4%，收率83.4%。与其他实施例对比：本实施例为最佳实施例，其反应时间14小时，加上后处理下来累计生产周期4天/批，远低于传统的8天/批，且随着反应温度增高和反应时间增加，导致反应中杂质升高，为得到合格产品采用的结晶溶剂的比例需要调整，故实施1、3、4收率略低。实施例3将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.6MPA，升温至55℃，保温12h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用M:M=100:1.1的正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）143g，含量99.2%，收率82.2%。实施例4将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.7MPA，升温至55℃，保温10h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用M:M=100:1.7的正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）139g，含量99.3%，收率79.4%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利托那韦中间体BDH的合成方法，其特征在于：反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种利托那韦中间体BDH的合成方法，其特征在于：反应式如下：

；
将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.5-0.7MPA，升温至45-55℃，保温10-18h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）。

【专利技术属性】
技术研发人员：顾维龙，封乃军，戚小军，丁勇，严箐，
申请(专利权)人：南通森萱药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32