一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种碘普罗胺中间体的制备方法，及其用于制备碘普罗胺的用途。所述方法包括：式VI化合物在雷尼镍/水合肼的作用下发生还原反应得到式V化合物。该反应在常压下进行，操作简单安全，且生成的中间体杂质较少，更适用于工业化生产。将该方法用于制备碘普罗胺，可避免二酰化副产物的生成，而且在制备过程中可以有效减少副产物的生成，中间体易于分离纯化，能够以高收率获得高纯度的碘普罗胺。

【技术实现步骤摘要】
一种碘普罗胺中间体的制备方法及其用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及碘普罗胺中间体的制备方法，更具体而言涉及5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基间苯二甲酰胺的制备方法及其用于制备碘普罗胺的用途。
技术介绍
碘普罗胺(Iopromide)是德国先灵葆雅公司研发的非离子型含碘造影剂，化学名称为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺，其结构如式Ⅰ所示，可用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(包括关节腔造影、子宫输卵管造影、瘘道造影)。美国专利US4364921、PCT专利WO2009134030、中国申请CN102351735、CN102964269、CN102015624等公开了碘普罗胺的制备方法。美国专利US4364921公开了三条制备路线，反应路线如下：路线一：路线二：路线三：上述路线一中，由式2化合物制备式3化合物的过程中，容易生成式18所示的二酰化副产物(bismer)；上述路线二、三虽然能够避免式18所示的二酰化副产物的生成，但是碘代反应步骤副产物多，纯度低，分离纯化难度大，不利于工业化生产。因此，寻找一种新的更适用于工业化生产的碘普罗胺及其相关中间体的制备方法显得尤为重要。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种碘普罗胺中间体5-氨基-N1，N3-双(2,3-二羟基丙基)-N1-甲基间苯二甲酰胺(式V化合物)的制备方法，其特征在于，包括：式VI化合物在雷尼镍/水合肼的作用下发生还原反应得到式V化合物。在一些实施方案中，上述还原反应在雷尼镍/水合肼和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水；在一些实施方案中，上述还原反应可以在20-40℃下进行，优选20-30℃，更优选20-25℃；在一些实施方案中，上述雷尼镍与式VI化合物的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述式VI化合物与水合肼的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述水合肼的浓度为40％、50％、60％或80％，优选80％。另一方面，本专利技术提供一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，包括：(1)式IX化合物与氯化试剂发生反应得到式VIII化合物；(2)式VIII化合物与氨基甘油或其衍生物发生酰化得到式VII化合物；(3)式VII化合物与氨基甘油或其衍生物发生酰化反应得到化合物VI；(4)式VI化合物在雷尼镍/水合肼作用下发生还原反应得到式V化合物；(5)式V化合物与碘化试剂发生碘代反应得到式IV化合物；(6)式IV化合物发生酰化反应得到式III化合物；(7)式III化合物与甲氧乙酰氯发生酰化反应得到式II化合物；(8)式II化合物发生水解反应得到式I化合物，即碘普罗胺。其中，R1、R2各自独立地选自甲基或氢，且R1与R2不相同；R为乙酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，步骤(1)所述反应可以在氯化试剂和溶剂存在下进行，所述氯化试剂包括但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、四氯化碳、光气或氯化亚砜，优选草酰氯或氯化亚砜，更优选草酰氯；所述溶剂包括但不限于DMF、DMA、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选DMA或DMF，更优选DMF。在一些实施方案中，步骤(2)所述的酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于无水乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环或甲醇中的一种或多种混合溶剂，优选无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在-40℃～-10℃下进行。在一些实施方案中，步骤(3)所述的酰化反应可以在催化剂和溶剂存在下进行，所述催化剂选自有机碱，所述有机碱包括但不限于吡咯、咪唑、苯胺、喹啉、异喹啉、吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、DBU、N,N-二甲苯胺或三亚乙基二胺，优选DBU；所述溶剂包括但不限于DMF、DMA、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选DMA或DMF，更优选DMF；在一些实施方案中，上述催化剂与式Ⅶ化合物的投料摩尔比为0.05-0.5：1，优选0.05-0.3：1，更优选0.05-0.1：1；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在20-40℃下进行，优选20-35℃，更优选20-25℃。在一些实施方案中，步骤(4)所述的还原反应在雷尼镍/水合肼和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水；在一些实施方案中，上述还原反应可以在20-40℃下进行，优选20-30℃，更优选20-25℃；在一些实施方案中，上述雷尼镍与式VI化合物的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述式VI化合物与水合肼的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3；在一些实施方案中，上述水合肼的浓度为40％、50％、60％或80％，优选80％。在一些实施方案中，步骤(5)所述的碘代反应可以在碘化试剂和溶剂的存在下进行，所述碘化试剂包括但不限于碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl2，优选NaICl2或碘酸，更优选NaICl2；所述溶剂包括但不限于水、C1-C4的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，更优选水；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在30-85℃下进行，优选30-70℃，更优选40-60℃；在一些实施方案中，上述碘化反应式V化合物与NaICl2的投料摩尔比为1:3.0-4.0，优选1:3.0-3.5。在一些实施方案中，步骤(6)所述的酰化反应可以在催化剂和溶剂存在下进行，所述催化剂选自有机碱，所述有机碱包括但不限于吡咯、咪唑、苯胺、喹啉、异喹啉、吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、DBU、DMAP、N,N-二甲苯胺或三亚乙基二胺，优选三乙胺或DMAP；所述溶剂包括但不限于DMA、DMF、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇二乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种混合溶剂，优选DMA或DMF，更优选DMA；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在30-85℃下进行，优选30-70℃，更优选30-60℃。在一些实施方案中，步骤(7)所述酰化反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括但不限于DMA、DMF、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇二乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种混合溶剂，优选DMA；在一些实施方案中，上述酰化反应可以在25-50℃下进行，优选25-40℃，更优选25-35℃。在一些实施方案中，步骤(8)所述水解反应可以在碱和溶剂存在下进行，所述碱包括但不限于醋酸钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，包括：式VI化合物在雷尼镍/水合肼的作用下发生还原反应得到式V化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，包括：式VI化合物在雷尼镍/水合肼的作用下发生还原反应得到式V化合物，





2.权利要求1所述式V化合物的制备方法，其特征在于，所述还原反应在雷尼镍/水合肼和溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水。


3.权利要求1所述式V化合物的制备方法，其特征在于，雷尼镍与式VI化合物的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3。


4.权利要求1所述式V化合物的制备方法，其特征在于，式VI化合物与水合肼的摩尔比为1：1～5，优选1：1～3，更优选1：2～3。


5.一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，包括：
(1)式IX化合物与氯化试剂发生反应得到式VIII化合物；
(2)式VIII化合物与氨基甘油或其衍生物发生酰化得到式VII化合物；
(3)式VII化合物与氨基甘油或其衍生物发生酰化反应得到化合物VI；
(4)式VI化合物在雷尼镍/水合肼作用下发生还原反应得到式V化合物；
(5)式V化合物与碘化试剂发生碘代反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭永华，郭猛，王勇，王德发，余孔强，张喜全，江竹莲，马嫣琼，金宪丹，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32