一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以水为溶剂，化合物Ⅲ和烷基化试剂在无机碱保持碱性条件下经过O

【技术实现步骤摘要】
一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机化合物制备
，具体涉及一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法。

技术介绍

[0002]碘佛醇是一种常用的造影剂，目前国内外常用的碘佛醇合成工艺主要为以下路线：
[0003][0004]以化合物Ⅰ作为原料，经过与氯乙酰氯酰化，得到化合物Ⅱ，再经过水解后得到化合物Ⅲ，在碱性环境下与氯乙醇反应得到碘佛醇(化合物Ⅳ)。
[0005]其中化合物Ⅱ水解至化合物Ⅲ的过程中，水解产生的氯乙酸(氯乙酸钠)(
Ⅵ
)，氯乙酸(氯乙酸钠)与化合物Ⅲ在碱性环境下，会不可避免地产生化合物
Ⅴ
、
Ⅶ
、
Ⅷ
，具体反应如下方程式所示：
[0006][0007]而本专利技术则主要说明了如何进行化合物
Ⅴ
的制备以及分离提纯，从而方便造影剂碘佛醇的杂质研究工作。
[0008]化合物V：
[0009]化学名：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸
[0010]结构式：
[0011]分子式：C
18
H
22
I3N3O
10
[0012]分子量：821.0984

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的是提供一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以解决现有技术的不足。
[0014]本专利技术采用以下技术方案：
[0015]一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，以水为溶剂，化合物Ⅲ：N,N`-双(2,3-二羟基丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺和烷基化试剂在无机碱保持碱性条件下经过O-烷基化反应，再提纯后得到化合物V：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸；其中，烷基化试剂为氯乙酸或者氯乙酸钾，无机碱为氢氧化钾，反应体系PH为11-11.5，温度为35-38℃。
[0016]进一步地，烷基化试剂的摩尔量是化合物Ⅲ的摩尔量的1.5倍。
[0017]进一步地，具体包括如下步骤：化合物Ⅲ加入水中，以化合物Ⅲ摩尔量计，加入1倍摩尔量的氢氧化钾，溶清后加入1.5倍摩尔量的氯乙酸或者氯乙酸钾，拌均匀后再加入1.5倍摩尔量的氢氧化钾，于35-38℃下搅拌反应，反应过程中滴加氢氧化钾溶液维持反应体系PH在11-11.5，反应完成后，反应液于酸性条件下析晶，并进行分离提纯，得到化合物V。
[0018]进一步地，水的质量是化合物Ⅲ的质量的3.5-4.5倍。
[0019]进一步地，反应液于酸性环境下析晶具体包括如下步骤：反应液降温至20℃，滴加盐酸调节PH至3-3.5后，降温至15℃析晶6h，抽滤，滤饼烘干，得到白色固体。
[0020]进一步地，分离提纯具体包括如下步骤：
[0021]初步分离提纯：将析晶得到的白色固体加入水中，升温回流搅拌，过滤，滤饼烘干；再加入水中，回流搅拌，降温至20℃搅拌，过滤，滤饼烘干，得到白色固体；
[0022]二次分离提纯：将初步分离提纯得到的白色固体加入水中，用氢氧化钠溶液使其溶解，溶解后使用浓盐酸调节PH至7-7.5，加入LX-16大孔树脂柱内，水洗涤树脂柱，流出液减压蒸干得到化合物V。
[0023]本专利技术的有益效果：
[0024]由于目前化合物V是一个新化合物，尚未有相关文献记载了相关研究内容，本专利技术的主要目的是如何简单、方便地合成出目标化合物
Ⅴ
，从而方便造影剂碘佛醇的质量研究以及工艺开发工作。经过多次工艺摸索，发现采用氢氧化钾，并控制氯乙酸/氯乙酸钾的投料摩尔量为化合物Ⅲ摩尔量的1.5倍，在35-38℃，PH11.0-11.5的环境下反应，更容易控制化合物
Ⅶ
、
Ⅷ
及其它副产物的产生，于酸性条件下析晶后，HPLC检测纯度达到73％，再经过
简单的两步分离提纯后，HPLC检测纯度达到97％。
[0025]氢氧化钾和氯乙酸/氯乙酸钾的量会影响反应的转化率，氯乙酸/氯乙酸钾量过多会导致其他副产物的变大，过少导致反应不完全；氢氧化钾的量过多PH过高会导致其他副反应的产生，过少会导致无法顺利反应。
[0026]氢氧化钾分两次加入(不包括反应过程中滴加维持反应体系PH)，水中加入原料化合物Ⅲ后，第一次加入1倍摩尔量的氢氧化钾是为了溶解原料化合物Ⅲ并让体系处于碱性环境，加入氯乙酸/氯乙酸钾后再第二次加入1.5倍摩尔量的氢氧化钾是为了中和氯乙酸/氯乙酸钾，以免由于氯乙酸/氯乙酸钾的加入导致原料的析出，并提供反应过程中的碱性环境。
附图说明
[0027]图1是目标化合物红外吸收光谱(400-4000cm-1
)。
[0028]图2是目标化合物红外吸收光谱(400-1900cm-1
放大)。
[0029]图3是目标化合物紫外吸收光谱。
[0030]图4是目标化合物1H-NMR谱(-0.5-10.0)。
[0031]图5是目标化合物1H-NMR谱(3.0-4.1放大)。
[0032]图6是目标化合物
13
C-NMR谱。
[0033]图7是目标化合物DEPT135
°
谱。
[0034]图8是目标化合物HMBC谱。
[0035]图9是目标化合物HSQC谱。
[0036]图10是目标化合物1H-1
H COSY谱。
[0037]图11是目标化合物HRMS谱。
具体实施方式
[0038]下面结合实施例和附图对本专利技术做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本专利技术，但并不用来限定本专利技术的实施范围。
[0039]实施例1：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸(化合物V)的合成
[0040]向500ml反应瓶内加入300ml的去离子水，76.3g的化合物ⅢN,N`-双(2,3-二羟基丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺，加入氢氧化钾5.6g，升温至30℃搅拌2h，至反应液溶清后，加入14.18g的氯乙酸搅拌均匀后，再次加入8.4g的氢氧化钾，升温至35-38℃保温搅拌反应，反应过程中，滴加10wt％的氢氧化钾溶液维持反应体系PH为11.0-11.5，反应20h后，降温至20℃，滴加30wt％盐酸调节PH至3-3.5后，降温至15℃析晶6h，抽滤，滤饼常压60-65℃烘干，得到白色固体28g，HPLC检测纯度为73％。
[0041]实施例2：化合物V的初步分离提纯
[0042]将实施例1的产物28g加入250ml反应瓶内，加入100ml的去离子水，升温至回流搅拌60min，趁热过滤，滤饼移出常压60-65本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，以水为溶剂，化合物Ⅲ：N,N`-双(2,3-二羟基丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘异肽酰胺和烷基化试剂在无机碱保持碱性条件下经过O-烷基化反应，再提纯后得到化合物V：2-(3-(3-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酰胺基)-2-羟基丙氧基)乙酸；其中，烷基化试剂为氯乙酸或者氯乙酸钾，无机碱为氢氧化钾，反应体系PH为11-11.5，温度为35-38℃。2.根据权利要求1所述的造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，烷基化试剂的摩尔量是化合物Ⅲ的摩尔量的1.5倍。3.根据权利要求1或2所述的造影剂碘佛醇关键杂质的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：化合物Ⅲ加入水中，以化合物Ⅲ摩尔量计，加入1倍摩尔量的氢氧化钾，溶清后加入1.5倍摩尔量的氯乙酸或者氯乙酸钾，拌均匀后再加入1.5倍摩尔量的氢氧化钾，于35-38℃下搅拌反应，反应过程中滴加氢氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵旭，黄婷婷，张婧，
申请(专利权)人：浙江海洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：